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Isolation of Mouse Respiratory Epithelial Cells and Exposure to Experimental Cigarette Smoke at Air Liquid Interface

Pulmonary epithelial cells can be isolated from the respiratory tract of mice and cultured at air-liquid interface (ALI) as a model of differentiated ...

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Cecal Ligation and Puncture-induced Sepsis as a Model To Study Autophagy in Mice

Experimental sepsis can be induced in mice using the cecal ligation and puncture (CLP) method, which causes polymicrobial sepsis. Here, a protocol is ...

Harvard Medical School

University of Pittsburgh

Brigham and Women's Hospital

&#x6162;&#x6027;&#x963B;&#x585E;&#x6027;&#x80BA;&#x75C5; (COPD) &#x662F;&#x4EC0;&#x4E48;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x6162;&#x6027;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E;&#x9999;&#x70DF;&#x70DF;&#x96FE; (CS)&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x6D89;&#x53CA;&#x6C14;&#x9053;&#x6897;&#x963B;&#x548C;&#x80BA;&#x6CE1;&#x635F;&#x5931; (&#x5373;&#xFF0C;&#x80BA;&#x6C14;&#x80BF;)&#x3002;&#x6162;&#x6027;&#x963B;&#x585E;&#x6027;&#x80BA;&#x75C5;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4ECD;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x9AD8;&#x67B6;&#x81EA;&#x566C;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6162;&#x6027;&#x963B;&#x585E;&#x6027;&#x80BA;&#x75C5;&#x80BA;&#xFF0C;&#x548C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5BF9; CS &#x66DD;&#x5149;&#x80BA;&#x6C14;&#x80BF;&#x4F53;&#x5185;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x81EA;&#x566C;&#x86CB;&#x767D; 1 &#x5FAE;&#x7BA1;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D;&#x8F7B;&#x94FE;-3B (LC3B) &#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x79EF;&#x6781;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#xFF0C;CS &#x8BF1;&#x5BFC;&#x80BA;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x73B0;&#x5728;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C06;&#x6269;&#x5C55;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x521D;&#x6B65;&#x7684;&#x610F;&#x89C1;&#xFF0C;&#x63A2;&#x8BA8;&#x5176;&#x4E2D; LC3B &#x4ECB;&#x5BFC; CS &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x548C;&#x80BA;&#x6C14;&#x80BF;&#x53D1;&#x5C55;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230; LC3B(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x5DF2;&#x5927;&#x5927;&#x540E; CS &#x66B4;&#x9732;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x80BA;&#x90E8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x6C34;&#x5E73;&#x548C;&#x5411;&#x653F;&#x52A1;&#x53F8;&#x53F8;&#x957F;&#x81F4;&#x9886;&#x7A7A;&#x6269;&#x5927;&#xFF0C;&#x76F8;&#x5BF9;&#x4E8E; WT littermate &#x5C0F;&#x9F20;&#x663E;&#x793A;&#x7535;&#x963B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; LC3B &#x5173;&#x8054;&#x8102;&#x7B4F;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7A96; 1 (&#x7EA4;-1&#xFF09; &#x4EA4;&#x4E92;&#x4E2D;&#x7684;&#x5916;&#x5728;&#x51CB;&#x4EA1;&#x56E0;&#x5B50; Fas&#x3002;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; siRNA &#x7684;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x7684;&#x7EA4; 1 &#x81F4;&#x654F;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5BF9; CS &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3001; &#x589E;&#x5F3A;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x4FE1;&#x53F7;&#x590D;&#x6742;&#x5730;&#x5C42;&#x548C;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x53EF;&#x89C1;&#x4E00;&#x6591;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;Cav-1(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x66F4;&#x9AD8;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x81EA;&#x566C;&#x4E0E;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x6162;&#x6027; CS &#x66DD;&#x5149;&#x56DE;&#x5E94;&#x80BA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC1;&#x660E;&#x81EA;&#x566C;&#x86CB;&#x767D; LC3B CS &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x548C;&#x80BA;&#x6C14;&#x80BF;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x6027;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x6CBB;&#x7597;&#x9776;&#x6807;&#x7684;&#x6162;&#x6027;&#x963B;&#x585E;&#x6027;&#x80BA;&#x75C5;&#x6CBB;&#x7597;&#x4E2D;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x8FD8;&#x5F15;&#x5165;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5176;&#x4E2D; LC3B&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E92;&#x52A8;&#x4E0E;&#x7EA4; 1 &#x548C; Fas&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8C03;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

&#x81EA;&#x566C;&#x86CB;&#x767D;&#x5FAE;&#x7BA1;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D; 1 &#x8F7B;&#x94FE;-3B (LC3B) &#x671F;&#x95F4;&#x5377;&#x70DF;&#x5438;&#x70DF;&#x6240;&#x81F4;&#x80BA;&#x6C14;&#x80BF;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5916;&#x6E90;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a debilitating disease caused by chronic exposure to cigarette smoke (CS), which involves airway obstruction and alveolar loss (i.e., emphysema). The mechanisms of COPD pathogenesis remain unclear. Our previous studies demonstrated elevated autophagy in human COPD lung, and as a cellular and tissue response to CS exposure in an experimental model of emphysema in vivo. We identified the autophagic protein microtubule-associated protein 1 light chain-3B (LC3B) as a positive regulator of CS-induced lung epithelial cell death. We now extend these initial observations to explore the mechanism by which LC3B mediates CS-induced apoptosis and emphysema development in vivo. Here, we observed that LC3B(-/-) mice had significantly decreased levels of apoptosis in the lungs after CS exposure, and displayed resistance to CS-induced airspace enlargement, relative to WT littermate mice. We found that LC3B associated with the extrinsic apoptotic factor Fas in lipid rafts in an interaction mediated by caveolin-1 (Cav-1). The siRNA-dependent knockdown of Cav-1 sensitized epithelial cells to CS-induced apoptosis, as evidenced by enhanced death-inducing signaling complex formation and caspase activation. Furthermore, Cav-1(-/-) mice exhibited higher levels of autophagy and apoptosis in the lung in response to chronic CS exposure in vivo. In conclusion, we demonstrate a pivotal role for the autophagic protein LC3B in CS-induced apoptosis and emphysema, suggestive of novel therapeutic targets for COPD treatment. This study also introduces a mechanism by which LC3B, through interactions with Cav-1 and Fas, can regulate apoptosis.

Autophagy protein microtubule-associated protein 1 light chain-3B (LC3B) activates extrinsic apoptosis during cigarette smoke-induced emphysema.

Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est une maladie d&#xE9;bilitante caus&#xE9;e par une exposition chronique &#xE0; la fum&#xE9;e de cigarette (CS), qui implique obstruction des voies respiratoires et la perte alv&#xE9;olaire (c.-&#xE0;-, l&#x26;#39;emphys&#xE8;me). Les m&#xE9;canismes de la pathogen&#xE8;se BPCO restent floues. Nos &#xE9;tudes ant&#xE9;rieures ont d&#xE9;montr&#xE9; l&#x26;#39;autophagie &#xE9;lev&#xE9;e dans les poumons BPCO humaine, et comme une r&#xE9;ponse cellulaire et tissulaire &#xE0; l&#x26;#39;exposition CS dans un mod&#xE8;le exp&#xE9;rimental d&#x26;#39;emphys&#xE8;me in vivo. Nous avons identifi&#xE9; le autophagique prot&#xE9;ines microtubule-associated protein 1 lumi&#xE8;re de la cha&#xEE;ne-3B (LC3B) comme un r&#xE9;gulateur positif de la CS-la mort cellulaire induite &#xE9;pith&#xE9;liales pulmonaires. Nous avons maintenant &#xE9;tendre ces observations initiales pour explorer le m&#xE9;canisme par lequel la m&#xE9;diation LC3B CS-apoptose induite par l&#x26;#39;emphys&#xE8;me et le d&#xE9;veloppement in vivo. Ici, nous avons observ&#xE9; que LC3B (- / -) des souris avaient diminu&#xE9; de fa&#xE7;on significative les niveaux de l&#x26;#39;apoptose dans les poumons apr&#xE8;s l&#x26;#39;exposition CS, et la r&#xE9;sistance affich&#xE9;e &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;largissement l&#x26;#39;espace a&#xE9;rien CS-induite, par rapport aux souris WT m&#xEA;me port&#xE9;e. On a constat&#xE9; que LC3B associ&#xE9; &#xE0; l&#x26;#39;apoptose Fas facteur extrins&#xE8;que dans des radeaux lipidiques dans une interaction m&#xE9;di&#xE9;e par la cav&#xE9;oline-1 (CAV-1). Le knockdown siARN-d&#xE9;pendante de la Cav-1 sensibilis&#xE9;s aux cellules &#xE9;pith&#xE9;liales de l&#x26;#39;apoptose induite par CS, comme en t&#xE9;moigne par le renforcement de la mort induisant la formation de complexes de signalisation et de l&#x26;#39;activation des caspases. En outre, CAV-1 (- / -) des souris expos&#xE9;es des niveaux plus &#xE9;lev&#xE9;s de l&#x26;#39;autophagie et l&#x26;#39;apoptose dans les poumons en r&#xE9;ponse &#xE0; une exposition chronique CS in vivo. En conclusion, nous d&#xE9;montrons un r&#xF4;le essentiel pour la prot&#xE9;ine autophagique LC3B dans l&#x26;#39;apoptose induite par CS et l&#x26;#39;emphys&#xE8;me, suggestive de nouvelles cibles th&#xE9;rapeutiques pour traitement de la MPOC. Cette &#xE9;tude pr&#xE9;sente &#xE9;galement un m&#xE9;canisme par lequel LC3B, &#xE0; travers des interactions avec Cav-1 et de Fas, peut r&#xE9;guler l&#x26;#39;apoptose.

Prot&#xE9;ines autophagie microtubule-associated protein 1 Lumi&#xE8;re cha&#xEE;ne-3B (LC3B) Active apoptose extrins&#xE8;que Pendant la fum&#xE9;e de cigarette induit emphys&#xE8;me

Chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) ist eine schw&auml;chende Krankheit, chronische Exposition gegen&uuml;ber Zigarettenrauch (CS), der Airway Obstruktion und alveol&auml;re Verlust (d. h. Emphysem) beinhaltet. Die Mechanismen der Pathogenese der COPD sind noch unklar. Unsere fr&uuml;heren Studien nachgewiesen erh&ouml;hten Autophagy in Lunge COPD und als zellul&auml;re und Gewebe Reaktion auf CS-Exposition in einem experimentellen Modell des Emphysems in-vivo. Wir haben die autophagic Protein Microtubule-assoziierte Protein 1 Leichte Kette-3B (LC3B) als positiver Regulator des CS-induzierte Lunge epithelialen Zelltod identifiziert. Wir reichen nun diese ersten Beobachtungen, um den Mechanismus zu erkunden, durch den LC3B CS-induzierte Apoptose und Emphysem Entwicklung in-vivo vermittelt. Hier beobachteten wir, dass LC3B(-/-) M&auml;use deutlich Niveaus von Apoptosis in den Lungen nach CS-Exposition verringerte und Widerstand, die Erweiterung CS-induzierte Luftraum relativ WT Littermate M&auml;use angezeigt. Wir fanden, dass LC3B im Zusammenhang mit der extrinsischen Apoptotic Faktor Fas Lipid Rafts in eine Interaktion von Caveolin-1 (Cav-1) vermittelt. Die SiRNA-abh&auml;ngige Niederschlag von Cav-1 sensibilisiert Epithelzellen zu CS-induzierten Apoptose, wie verbesserte Tod-induzierende Signalling Komplexbildung und Caspase Aktivierung belegt. Dar&uuml;ber hinaus stellte Cav-1(-/-) M&auml;use h&ouml;here Autophagy und Apoptosis in der Lunge als Reaktion auf chronische CS-Exposition in vivo. Abschlie&szlig;end zeigen wir eine entscheidende Rolle f&uuml;r die autophagic Protein LC3B CS-induzierte Apoptose und Emphysem, andeutend neuartige therapeutische Targets f&uuml;r COPD-Behandlung. Diese Studie f&uuml;hrt auch einen Mechanismus, mit dem LC3B, durch Interaktionen mit Cav-1 und Fas, Apoptose regulieren k&ouml;nnen.

Autophagy Protein Microtubule-assoziierte Protein 1 Leichte Kette-3B (LC3B) aktiviert extrinsischen Apoptose w&auml;hrend Zigarette Rauch-induzierte Emphysem.

Malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) &egrave; una malattia debilitante causata da esposizione cronica al fumo di sigaretta (CS), che comporta la perdita delle vie aeree di ostruzione e alveolare (cio&egrave;, enfisema). I meccanismi della patogenesi della BPCO rimangono poco chiari. I nostri studi precedenti hanno dimostrato elevati autophagy nel polmone umano di BPCO e come risposta cellulare e tessuto per l&#39;esposizione di CS in un modello sperimentale di enfisema in vivo. Abbiamo identificato il autophagic proteina microtubule-associated protein 1 luce catena-3B (LC3B) come un regolatore positivo della morte delle cellule epiteliali del polmone CS-indotta. Estendiamo ora queste osservazioni iniziali per esplorare il meccanismo mediante il quale LC3B da intermediario CS-induced apoptosis ed enfisema sviluppo in vivo. Qui, abbiamo osservato che topi LC3B(-/-) avevano significativamente diminuzione dei livelli di apoptosi nei polmoni dopo un&#39;esposizione di CS e visualizzato resistenza all&#39;allargamento dello spazio aereo CS-indotta, rispetto a topi alleverei WT. Abbiamo trovato che LC3B associata con il fattore estrinseco apoptotic Fas in zattere lipidiche in un&#39;interazione mediata da caveolina-1 (Cav-1). L&#39;atterramento di siRNA-dipendente di Cav-1 sensibilizzati cellule epiteliali all&#39;apoptosi indotta da CS, come evidenziato dall&#39;avanzata di indurre morte segnalazione formazione complessa e attivazione di caspase. Inoltre, Cav-1(-/-) topi esposti livelli pi&ugrave; elevati di autophagy e apoptosi nel polmone in risposta all&#39;esposizione cronica CS in vivo. In conclusione, noi dimostrare un ruolo cardine per la proteina autophagic LC3B in CS-induced apoptosis ed enfisema, suggestivo di nuovi bersagli terapeutici per il trattamento della BPCO. Questo studio introduce anche un meccanismo che LC3B, attraverso interazioni con Cav-1 e Fas, pu&ograve; regolare il apoptosis.

Autophagy proteina microtubule-associated protein 1 luce catena-3B (LC3B) attiva l&#39;apoptosi estrinseca durante enfisema indotta dal fumo di sigaretta.

&#x6162;&#x6027;&#x9589;&#x585E;&#x6027;&#x80BA;&#x75BE;&#x60A3;&#xFF08;COPD&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#xFF08;&#x3059;&#x306A;&#x308F;&#x3061;&#x3001;&#x80BA;&#x6C17;&#x816B;&#xFF09;&#x306E;&#x6C17;&#x9053;&#x9589;&#x585E;&#x3068;&#x80BA;&#x80DE;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30BF;&#x30D0;&#x30B3;&#x306E;&#x7159;&#xFF08;CS&#xFF09;&#x3078;&#x306E;&#x6162;&#x6027;&#x66B4;&#x9732;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x8870;&#x5F31;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; COPD&#x767A;&#x75C7;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;COPD&#x80BA;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x80BA;&#x6C17;&#x816B;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;CS&#x66DD;&#x9732;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6607;&#x683C;&#x3057;&#x305F;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;CS-&#x8A98;&#x767A;&#x80BA;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306E;&#x6B63;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x95A2;&#x9023;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;1&#x8EFD;&#x9396;-3B&#xFF08;LC3B&#xFF09;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4ECA;&#x3069;&#x306E;LC3B&#x4EF2;&#x4ECB;&#x306F;CS-&#x8A98;&#x5C0E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3068;&#x80BA;&#x6C17;&#x816B;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x63A2;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3092;&#x62E1;&#x5F35;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; &#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;CS&#x66DD;&#x9732;&#x5F8C;&#x306E;&#x80BA;&#x306B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3057;&#x3001;CS-&#x8A98;&#x5C0E;&#x7A7A;&#x57DF;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x306B;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x62B5;&#x6297;&#x3001;WT&#x540C;&#x8179;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x76F8;&#x5BFE;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;LC3B&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;LC3B&#x306F;&#x30AB;&#x30D9;&#x30AA;&#x30EA;&#x30F3;-1&#xFF08;CAV-1&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8102;&#x8CEA;&#x30E9;&#x30D5;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x56E0;&#x5B50;Fas&#x6297;&#x4F53;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002; siRNA&#x306E;&#x4F9D;&#x5B58;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x62E1;&#x5F35;&#x6B7B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A3C;&#x660E;CS-&#x8A98;&#x5C0E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3078;&#x306E;CAV-1&#x611F;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;CAV-1&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x6162;&#x6027;&#x7684;&#x306A;CS&#x306E;&#x66B4;&#x9732;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x3068;&#x80BA;&#x3067;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;COPD&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6A19;&#x7684;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;CS-&#x8A98;&#x5C0E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3068;&#x80BA;&#x6C17;&#x816B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;LC3B&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6975;&#x3081;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x307E;&#x305F;LC3B&#x306F;&#x3001;CAV-1&#x304A;&#x3088;&#x3073;Fas&#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x5C0E;&#x5165;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306F;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x95A2;&#x9023;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;1&#x306F;&#x3001;&#x8EFD;&#x9396;3B&#xFF08;LC3B&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30D0;&#x30B3;&#x7159;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x80BA;&#x6C17;&#x816B;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;

&#xB9CC;&#xC131; &#xD3D0;&#xC1C4;&#xC131; &#xD3D0; &#xC9C8;&#xD658; (COPD)&#xC740; &#xB2F4;&#xBC30; &#xC5F0;&#xAE30; (CS), &#xAE30;&#xB3C4; &#xBC29;&#xD574; &#xD558; &#xACE0; &#xCE58;&#xACBD; &#xC190;&#xC2E4; (&#xC989;, &#xD3D0;&#xAE30; &#xC885;)&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xB9CC;&#xC131; &#xB178;&#xCD9C;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778; &#xD55C; &#xC1E0; &#xC57D; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC774; &#xC774;&#xB2E4;. COPD pathogenesis&#xC758; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xC804; &#xD559;&#xBB38; &#xB192;&#xC740; autophagy &#xD3D0;&#xC554;, COPD &#xC778;&#xAC04; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xC885;&#xC758; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; CS &#xB178;&#xCD9C; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xBC0F; &#xC870;&#xC9C1; &#xBC18;&#xC751;&#xC73C;&#xB85C; &#xC124;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; CS &#xC720;&#xBC1C; &#xD3D0; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB85C;&#xB294; autophagic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; microtubule &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 1 &#xBE5B; &#xCCB4;&#xC778;-3B (LC3B)&#xB97C; &#xD655;&#xC778;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC9C0;&#xAE08; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xCD08;&#xAE30; &#xAD00;&#xCC30; LC3B CS &#xC720;&#xBC1C; apoptosis&#xC640; &#xAE30;&#xC885; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC744; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD0D0;&#xAD6C; &#xD558; &#xD655;&#xC7A5;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xAD00;&#xCC30; LC3B(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xD588;&#xB2E4; &#xD06C;&#xAC8C; CS &#xB178;&#xCD9C; &#xD6C4; &#xD3D0;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; apoptosis&#xC758; &#xB808;&#xBCA8;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; WT littermate &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC778; CS &#xC720;&#xBC1C; &#xC601;&#xACF5; &#xD655;&#xB300;&#xC5D0; &#xC800;&#xD56D;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; LC3B caveolin-1 (&#xAE30;&#xAC11; &#xBD80; &#xB300;-1)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC758; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xB5CF;&#xBAA9;&#xC5D0; &#xC678;&#xBD80; apoptotic &#xC694;&#xC18C; Fas&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xAE30;&#xAC11; &#xBD80; &#xB300; 1&#xC758; siRNA &#xC885;&#xC18D; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; sensitized CS &#xC720;&#xBC1C; apoptosis&#xC5D0; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xB85C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC720;&#xB3C4; &#xC2E0;&#xD638; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xD615;&#xC131; &#xBC0F; caspase&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC785;&#xC99D;. &#xB610;&#xD55C;, Cav-1(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; autophagy&#xC640; in vivo &#xB9CC;&#xC131; CS &#xB178;&#xCD9C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD3D0;&#xC5D0; apoptosis &#xC804;&#xC2DC;. &#xACB0;&#xB860;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC; CS &#xC720;&#xBC1C; apoptosis &#xBC0F; &#xD3D0;&#xAE30; &#xC885;, COPD &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBAA9;&#xD45C;&#xC758; &#xC554;&#xC2DC; autophagic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; lc3b&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xCD94;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xB610;&#xD55C;&#xB294; LC3B, Fas, 1 &#xAE30;&#xAC11; &#xBD80; &#xB300;&#xC640; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xD1B5;&#xC81C;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4; apoptosis &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC18C;&#xAC1C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Autophagy &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; microtubule &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 1 &#xBE5B; &#xCCB4;&#xC778;-3B (LC3B) &#xB2F4;&#xBC30; &#xC5F0;&#xAE30; &#xC720;&#xB3C4; &#xAE30;&#xC885; &#xC911; &#xC678;&#xBD80; apoptosis&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Enfermedad pulmonar obstructiva cr&#xF3;nica (EPOC) es una enfermedad debilitante causada por la exposici&#xF3;n cr&#xF3;nica al humo del cigarrillo (CS), que consiste en la obstrucci&#xF3;n de las v&#xED;as respiratorias y la p&#xE9;rdida alveolar (es decir, enfisema). Los mecanismos de la patog&#xE9;nesis de la EPOC no est&#xE1;n claras. Nuestros estudios previos demostraron la autofagia elevados en pulmones con EPOC humano, y como una respuesta celular y tisular a la exposici&#xF3;n a CS en un modelo experimental de enfisema en vivo. Se identific&#xF3; la autofagia prote&#xED;na asociada a los microt&#xFA;bulos de prote&#xED;na 1 de la cadena ligera-3B (LC3B) como un regulador positivo de la CS-inducida por la muerte de las c&#xE9;lulas epiteliales del pulm&#xF3;n. Ahora extendemos estas observaciones iniciales para explorar el mecanismo por el que media LC3B CS-inducida por la apoptosis y el desarrollo de enfisema en vivo. Aqu&#xED;, se observ&#xF3; que LC3B (- / -) los ratones se hab&#xED;a reducido significativamente los niveles de apoptosis en los pulmones despu&#xE9;s de la exposici&#xF3;n CS, y la resistencia a la ampliaci&#xF3;n del espacio a&#xE9;reo se muestra CS-inducida, en relaci&#xF3;n con los ratones WT camada. Se encontr&#xF3; que LC3B asociado con el Fas factor extr&#xED;nseco de apoptosis en las balsas de l&#xED;pidos en una interacci&#xF3;n mediada por caveolina-1 (Cav-1). El siRNA desmontables-dependiente de la Cav-1 en las c&#xE9;lulas epiteliales sensibilizados a la apoptosis inducida por CS, como lo demuestra una mayor induce a la muerte la formaci&#xF3;n de complejo de se&#xF1;alizaci&#xF3;n y activaci&#xF3;n de las caspasas. Adem&#xE1;s, CAV-1 (- / -) ratones mostraron niveles m&#xE1;s altos de la autofagia y la apoptosis en el pulm&#xF3;n en respuesta a la exposici&#xF3;n cr&#xF3;nica CS in vivo. En conclusi&#xF3;n, hemos demostrado un papel fundamental para la prote&#xED;na de LC3B autofagia en la apoptosis inducida por CS y el enfisema, sugerente de nuevas dianas terap&#xE9;uticas para el tratamiento de la EPOC. Este estudio tambi&#xE9;n introduce un mecanismo por el cual LC3B, a trav&#xE9;s de interacciones con Cav-1 y Fas, puede regular la apoptosis.

Prote&#xED;na autofagia microt&#xFA;bulos de prote&#xED;nas asociadas una cadena ligera-3B (LC3B) activa la apoptosis extr&#xED;nseca Durante el humo del cigarrillo inducida por enfisema

&#x81EA;&#x566C;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5668;&#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x8425;&#x4E1A;&#x989D;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x89C4;&#x7BA1;&#x56FA;&#x6709;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x67AF;&#x7AED;&#x7684;&#x81EA;&#x566C;&#x86CB;&#x767D; LC3B &#x548C; beclin 1 &#x589E;&#x5F3A;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-1 &#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x5206;&#x6CCC;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20; 1&beta; &#xFF08;IL 1&beta;&#xFF09; &#x548C;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-18&#x3002;&#x6D88;&#x8017;&#x7684;&#x81EA;&#x566C;&#x86CB;&#x767D;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x5931;&#x8C03;&#x7684;&#x79EF;&#x7D2F;&#x548C;&#x80DE;&#x6D46;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53; dna (mtDNA) &#x7684;&#x8102;&#x591A;&#x7CD6; (LPS) &#x56DE;&#x5E94;&#x6613;&#x4F4D;&#x548C;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684; ATP&#x3002;&#x91CA;&#x653E;&#x5230;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x6DB2; mtDNA &#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E; NALP3 inflammasome &#x548C;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#x6C27; (ROS)&#x3002;&#x80DE;&#x6D46;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x57FA;&#x56E0;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x54CD;&#x5E94; LPS &#x548C; ATP &#x5206;&#x6CCC;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-1&beta; &#x548C; IL-18&#x3002;LC3B &#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4EA7;&#x751F;&#x66F4;&#x591A;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-1 &#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x5728;&#x8113;&#x6BD2;&#x75C7;&#x7684;&#x4E24;&#x79CD;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6613;&#x53D7;&#x5185;&#x6BD2;&#x7D20;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x81EA;&#x566C;&#x86CB;&#x767D;&#x901A;&#x8FC7;&#x4FDD;&#x62A4;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5B8C;&#x6574;&#x89C4;&#x8303;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; NALP3 &#x7684;&#x708E;&#x75C7;&#x3002;

&#x81EA;&#x566C;&#x86CB;&#x767D;&#x901A;&#x8FC7;&#x6291;&#x5236; NALP3 inflammasome &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53; dna &#x91CA;&#x653E;&#x8C03;&#x8282;&#x56FA;&#x6709;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;

Autophagy, a cellular process for organelle and protein turnover, regulates innate immune responses. Here we demonstrate that depletion of the autophagic proteins LC3B and beclin 1 enhanced the activation of caspase-1 and secretion of interleukin 1Î² (IL-1Î²) and IL-18. Depletion of autophagic proteins promoted the accumulation of dysfunctional mitochondria and cytosolic translocation of mitochondrial DNA (mtDNA) in response to lipopolysaccharide (LPS) and ATP in macrophages. Release of mtDNA into the cytosol depended on the NALP3 inflammasome and mitochondrial reactive oxygen species (ROS). Cytosolic mtDNA contributed to the secretion of IL-1Î² and IL-18 in response to LPS and ATP. LC3B-deficient mice produced more caspase-1-dependent cytokines in two sepsis models and were susceptible to LPS-induced mortality. Our study suggests that autophagic proteins regulate NALP3-dependent inflammation by preserving mitochondrial integrity.

Autophagy proteins regulate innate immune responses by inhibiting the release of mitochondrial DNA mediated by the NALP3 inflammasome.

L&#x26;#39;autophagie, un processus cellulaire pour des organites et le renouvellement des prot&#xE9;ines, r&#xE9;glemente les r&#xE9;ponses immunitaires inn&#xE9;es. Nous d&#xE9;montrons ici que l&#x26;#39;appauvrissement de la LC3B prot&#xE9;ines autophagique et Beclin 1 am&#xE9;lior&#xE9; l&#x26;#39;activation de la caspase-1 et la s&#xE9;cr&#xE9;tion de l&#x26;#39;interleukine 1&#x3B2; (IL-1&#x3B2;) et de l&#x26;#39;IL-18. L&#x26;#39;&#xE9;puisement des prot&#xE9;ines autophagiques favoris&#xE9; l&#x26;#39;accumulation de translocation cytosolique mitochondries et dysfonctionnelle de l&#x26;#39;ADN mitochondrial (ADNmt) en r&#xE9;ponse au lipopolysaccharide (LPS) et de l&#x26;#39;ATP dans les macrophages. Communiqu&#xE9; de l&#x26;#39;ADNmt dans le cytosol d&#xE9;pendait des NALP3 inflammasome et mitochondrial esp&#xE8;ces r&#xE9;actives de l&#x26;#39;oxyg&#xE8;ne (ROS). Cytosolique ADNmt a contribu&#xE9; &#xE0; la s&#xE9;cr&#xE9;tion d&#x26;#39;IL-1&#x3B2; et d&#x26;#39;IL-18 en r&#xE9;ponse au LPS et de l&#x26;#39;ATP. LC3B souris d&#xE9;ficientes en produit plus de la caspase-1-d&#xE9;pendants des cytokines dans les deux mod&#xE8;les de sepsie et &#xE9;taient sensibles &#xE0; la mortalit&#xE9; induite par le LPS. Notre &#xE9;tude sugg&#xE8;re que les prot&#xE9;ines autophagiques r&#xE9;guler NALP3-d&#xE9;pendante l&#x26;#39;inflammation en pr&#xE9;servant l&#x26;#39;int&#xE9;grit&#xE9; mitochondriale.

Prot&#xE9;ines autophagie R&#xE9;glementer les r&#xE9;ponses immunitaires inn&#xE9;es en inhibant la lib&#xE9;ration de la m&#xE9;diation par l&#x26;#39;ADN mitochondrial l&#x26;#39;inflammasome NALP3

Autophagy, ein zellul&auml;rer Prozess Organell und Protein-Umsatz, regelt die angeborenen Immunantwort. Hier zeigen wir, dass die Ersch&ouml;pfung der autophagic Proteine LC3B und Beclin 1 verbessert die Aktivierung der Caspase-1 und Sekretion von Interleukin-1&beta; (IL-1&beta;) und IL-18. Ersch&ouml;pfung der autophagic Proteine gef&ouml;rdert, die Anh&auml;ufung von dysfunktionalen Mitochondrien und Zytosolische Translokation der mitochondrialen DNA (MtDNA) als Reaktion auf Lipopolysaccharid (LPS) und ATP in Makrophagen. Ver&ouml;ffentlichung von MtDNA in das Zytosol hing von der NALP3 Inflammasom und mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Zytosolische MtDNA trugen zu der Sekretion von IL-1&beta; und IL-18 LPS und ATP. LC3B-defizienten M&auml;usen produziert weitere Caspase-1-abh&auml;ngigen Cytokines in zwei Sepsis-Modelle und waren anf&auml;llig f&uuml;r LPS-induzierte Sterblichkeit. Unsere Studie legt nahe, dass autophagic Proteine NALP3-abh&auml;ngige Entz&uuml;ndung zu regulieren, indem die mitochondriale Integrit&auml;t zu wahren.

Autophagy Proteine regulieren angeborenen Immunantworten durch Hemmung der Freisetzung der mitochondrialen DNA von den NALP3-Inflammasom vermittelt.

Autophagy, un processo cellulare per fatturato dell&#39;organello e proteine, regola la risposta immunitaria innata. Qui dimostriamo che la deplezione delle proteine autophagic LC3B e AMBRA1 1 rafforzata l&#39;attivazione della caspasi-1 e la secrezione di interleuchina 1 &beta; (IL-1 &beta;) e IL-18. Deplezione delle proteine autophagic promosso l&#39;accumulo di mitocondri disfunzionali e traslocazione citosolica del DNA mitocondriale (mtDNA) in risposta al lipopolisaccaride (LPS) e ATP in macrofagi. Rilascio del mtDNA nel cytosol dipendeva il NALP3 inflammasome e specie mitocondriale reattive dell&#39;ossigeno (ROS). Citosolico mtDNA ha contribuito per la secrezione di IL-1 &beta; e IL-18 in risposta a LPS e ATP. LC3B-deficient mice prodotto pi&ugrave; dipendente dalla caspasi-1 citochine in due modelli di sepsi ed erano suscettibili di mortalit&agrave; indotta da LPS. Il nostro studio suggerisce che le proteine autophagic regolano infiammazione NALP3-dipendente preservando l&#39;integrit&agrave; mitocondriale.

Le proteine Autophagy regolano la risposta immunitaria innata inibendo il rilascio di DNA mitocondriale mediato da inflammasome il NALP3.

&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5C0F;&#x5668;&#x5B98;&#x3084;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x56DE;&#x8EE2;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x81EA;&#x7136;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;1&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3;1&#x3B2;&#xFF08;IL-1&#x3B2;&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;IL-18&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x305F;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;LC3B&#x3068;&#x30D9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;1&#x306E;&#x67AF;&#x6E07;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x67AF;&#x6E07;&#x306F;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x306E;&#x30EA;&#x30DD;&#x30DD;&#x30EA;&#x30B5;&#x30C3;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C9;&#xFF08;LPS&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;ATP&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;DNA&#xFF08;mtDNA&#xFF09;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4E0D;&#x5168;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x79FB;&#x884C;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x30BE;&#x30EB;&#x3078;&#x306E;mtDNA&#x306E;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x3001;NALP3&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x3068;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x9178;&#x7D20;&#x7A2E;&#xFF08;ROS&#xFF09;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x306E;mtDNA&#x306F;&#x3001;LPS&#x3068;ATP&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;IL-1&#x3B2;&#x304A;&#x3088;&#x3073;IL-18&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; LC3B&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;2&#x3064;&#x306E;&#x6557;&#x8840;&#x75C7;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x3088;&#x308A;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;1&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x751F;&#x7523;&#x3057;&#x3001;LPS&#x8A98;&#x767A;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x306B;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306F;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6574;&#x5408;&#x6027;&#x3092;&#x4FDD;&#x3064;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;NALP3&#x4F9D;&#x5B58;&#x708E;&#x75C7;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306F;NALP3&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;DNA&#x5A92;&#x4ECB;&#x306E;&#x653E;&#x51FA;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x81EA;&#x7136;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;

Autophagy, &#xD2B8; &#xBC0F; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD68C;&#xC804;&#xC728;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xACFC;&#xC815; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751; &#xC870;&#xC808;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; autophagic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; LC3B beclin 1&#xC758; &#xACE0;&#xAC08; caspase-1&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xC778;&#xD130; &#xB8E8; &#xD0A8; 1&beta;&#xC758; &#xBD84; &#xBE44; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC785;&#xC99D; (IL 1&beta;) &#xBC0F; IL-18. Autophagic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xACE0;&#xAC08; &#xC5ED; &#xAE30;&#xB2A5; mitochondria&#xC758; &#xCD95;&#xC801;&#xACFC; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; DNA (mtDNA) lipopolysaccharide (LPS)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC758; cytosolic &#xC804; &#xC2B9;&#xC9C4; &#xBC0F; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; ATP. &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xB294; cytosol&#xC5D0; Mtdna&#xC758; NALP3 inflammasome &#xBC0F; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xBC18;&#xC751;&#xC131; &#xC0B0;&#xC18C; &#xC885; (&#xC120;&#xC0DD;&#xB2D8;)&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; &#xD55C;&#xB2E4;. Cytosolic mtDNA LPS&#xC640; ATP IL 1&beta; &#xBC0F; IL-18&#xC758; &#xBD84; &#xBE44;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD588;&#xB2E4;. LC3B &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC950; &#xB450; &#xD328; &#xD608; &#xC99D; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB354; caspase 1 &#xC885;&#xC18D; cytokines&#xC744; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558; &#xACE0; LPS &#xC720;&#xBC1C; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;&#xC5D0; &#xCDE8;&#xC57D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; autophagic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xBB34;&#xACB0;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC874; &#xD558; &#xC5EC; NALP3 &#xC885;&#xC18D; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC744; &#xADDC;&#xC81C; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4;.

Autophagy &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; NALP3 inflammasome&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; DNA&#xC758; &#xCD9C;&#xC2DC;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD568;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751; &#xC870;&#xC808;.

La autofagia, un proceso celular de org&#xE1;nulo y la rotaci&#xF3;n de la prote&#xED;na, regula la respuesta inmune innata. Aqu&#xED; demostramos que el agotamiento de la autofagia LC3B prote&#xED;nas y beclin 1 aumenta la activaci&#xF3;n de la caspasa-1 y la secreci&#xF3;n de interleuquina 1&#x3B2; (IL-1&#x3B2;) e IL-18. El agotamiento de las prote&#xED;nas autof&#xE1;gicas promovi&#xF3; la acumulaci&#xF3;n de la translocaci&#xF3;n de las mitocondrias disfuncionales y citos&#xF3;lica del ADN mitocondrial (ADNmt) en respuesta al lipopolisac&#xE1;rido (LPS) y el ATP en los macr&#xF3;fagos. La liberaci&#xF3;n de ADN mitocondrial en el citosol depende de las especies de ox&#xED;geno NALP3 inflamasoma y mitocondrial reactivo (ROS). Citos&#xF3;lico ADNmt contribuido a la secreci&#xF3;n de IL-1&#x3B2; e IL-18 en respuesta a LPS y ATP. LC3B ratones con deficiencia de producci&#xF3;n m&#xE1;s la caspasa-1-dependientes de citoquinas en dos modelos de sepsis y eran susceptibles a la mortalidad inducida por LPS. Nuestro estudio sugiere que las prote&#xED;nas regulan autof&#xE1;gicas NALP3 dependiente de la inflamaci&#xF3;n mediante la preservaci&#xF3;n de la integridad mitocondrial.

Las prote&#xED;nas autofagia Regular la respuesta inmune innata, inhibiendo la liberaci&#xF3;n de ADN mitocondrial mediada por el inflamasoma NALP3

&#x81EA;&#x566C;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5668;&#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x66F4;&#x66FF;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x8868;&#x793A;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x81EA;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x4ECD;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80BA;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#x6162;&#x6027;&#x963B;&#x585E;&#x6027;&#x80BA;&#x75C5; (COPD)&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x81EA;&#x566C;&#x7684;&#x5F62;&#x6001;&#x5B66;&#x548C;&#x751F;&#x5316;&#x6307;&#x6807;&#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6CE8;&#x610F;&#x5230;&#x81EA;&#x566C;&#x6807;&#x8BB0;&#x5728;&#x6162;&#x6027;&#x9999;&#x70DF;&#x70DF;&#x96FE;&#x66B4;&#x9732;&#x4E0B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80BA;&#x4E2D;&#x7684;&#x611F;&#x5E94;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x7684;&#x81EA;&#x566C;&#x86CB;&#x767D; 1 &#x5FAE;&#x7BA1;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D;&#x8F7B;&#x94FE; 3B &#x4F5C;&#x7528; &#xFF08;LC3B&#xFF09; &#x4F5C;&#x4E3A;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x7684;&#x80BA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;LC3B &#x6316;&#x7A7A; &#xFF08;LC3B(-/-)) &#x5C0F;&#x9F20;&#x6162;&#x6027;&#x9999;&#x70DF;&#x70DF;&#x96FE;&#x66B4;&#x9732;&#x4E0B;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x80BA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3001; &#x548C;&#x62B5;&#x5236;&#x9886;&#x7A7A;&#x6269;&#x5927;&#xFF0C;&#x76F8;&#x5BF9;&#x4E8E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x5176;&#x4E2D; LC3B &#x53EF;&#x4EE5;&#x89C4;&#x7BA1;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; LC3B &#x5F62;&#x6210;&#x4E00;&#x4E2A;&#x590D;&#x6742;&#x4E0E;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x53D7;&#x4F53; Fas &#x5728;&#x8102;&#x7B4F;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x9700;&#x8981;&#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x7A74;&#x6837;&#x5185;&#x9677;&#x9A7B;&#x5730;&#x86CB;&#x767D;&#x7A96;-1&#x3002;&#x7A96; 1 &#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x5E72;&#x6D89;&#x589E;&#x5F3A;&#x5377;&#x70DF;&#x70DF;&#x96FE;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x7A96; 1 &#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x589E;&#x52A0;&#x81EA;&#x566C;&#x6807;&#x8BB0;&#x3001; &#x51CB;&#x4EA1;&#x53CA;&#x9886;&#x7A7A;&#x6269;&#x5927;&#x80BA;&#x6162;&#x6027;&#x9999;&#x70DF;&#x70DF;&#x96FE;&#x7684;&#x54CD;&#x5E94;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E; LC3B &#x53EF;&#x4EE5;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x8F6F;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x635F;&#x4F24;&#x6162;&#x6027;&#x9999;&#x70DF;&#x70DF;&#x96FE;&#x66B4;&#x9732;&#x671F;&#x95F4;&#xFF0C;&#x5EFA;&#x8BAE;&#xFF0C;LC3B&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E92;&#x52A8;&#x4E0E;&#x7A96; 1 &#x548C; Fas&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8C03;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x6162;&#x6027;&#x963B;&#x585E;&#x6027;&#x80BA;&#x75C5;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B0;&#x65B9;&#x6CD5;&#x5728;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x65F6;&#xFF0C;&#x9488;&#x5BF9;&#x81EA;&#x566C;&#x9014;&#x5F84;&#x53EF;&#x80FD;&#x4EE3;&#x8868;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x7B56;&#x7565;&#x3002;

&#x81F4;&#x547D;&#x4E09;&#x7F38;&#xFF1A; &#x62BD;&#x70DF;&#xFF0C;&#x81EA;&#x566C;&#x548C;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;

Autophagy, a cellular program for organelle and protein turnover, represents primarily a cell survival mechanism. However, the role of autophagy in the regulation of apoptosis remains unclear. We have observed increases in morphological and biochemical indicators of autophagy in human lung from patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Furthermore, we observed induction of autophagic markers in mouse lung subjected to chronic cigarette smoke exposure. Recently, we investigated the role of the autophagic protein microtubule-associated protein 1 light chain 3B (LC3B) as a regulator of lung cell death. We found that LC3B knockout (LC3B(-/-)) mice subjected to chronic cigarette smoke exposure have reduced lung apoptosis, and resist airspace enlargement, relative to wild-type mice. We therefore examined the mechanisms by which LC3B can regulate apoptosis in epithelial cells. We found that LC3B forms a complex with the death receptor Fas in lipid rafts of epithelial cells, which requires the caveolae-resident protein caveolin-1. Genetic interference of caveolin-1 in epithelial cells augments cigarette smoke-induced apoptosis. Caveolin-1 knockout mice exhibit increased autophagic markers, apoptosis, and airspace enlargement in the lung in response to chronic cigarette smoke. These studies demonstrate that LC3B can promote tissue injury during chronic cigarette smoke exposure, and suggest a mechanism by which LC3B, through interactions with caveolin-1 and Fas, can regulate apoptosis. Targeting the autophagic pathway may represent an experimental therapeutic strategy when designing new approaches to COPD treatment.

Deadly triplex: smoke, autophagy and apoptosis.

L&#x26;#39;autophagie, un programme de cellulaire pour des organites et le renouvellement des prot&#xE9;ines, repr&#xE9;sente avant tout un m&#xE9;canisme de survie cellulaire. Cependant, le r&#xF4;le de l&#x26;#39;autophagie dans la r&#xE9;gulation de l&#x26;#39;apoptose reste incertaine. Nous avons observ&#xE9; une augmentation des indicateurs morphologiques et biochimiques de l&#x26;#39;autophagie dans le poumon humain provenant de patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). En outre, nous avons observ&#xE9; l&#x26;#39;induction de marqueurs autophagiques dans les poumons de souris soumis &#xE0; une exposition chronique de fum&#xE9;e de cigarette. R&#xE9;cemment, nous avons &#xE9;tudi&#xE9; le r&#xF4;le de la prot&#xE9;ine associ&#xE9;e aux microtubules prot&#xE9;ines autophagique 1 3B cha&#xEE;ne l&#xE9;g&#xE8;re (LC3B) en tant que r&#xE9;gulateur de la mort cellulaire des poumons. Nous avons constat&#xE9; que KO LC3B (LC3B (- / -)) des souris soumises &#xE0; une exposition chronique de fum&#xE9;e de cigarette ont r&#xE9;duit l&#x26;#39;apoptose du poumon, et de r&#xE9;sister &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;largissement l&#x26;#39;espace a&#xE9;rien, par rapport &#xE0; souris de type sauvage. Nous avons donc examin&#xE9; les m&#xE9;canismes par lesquels LC3B peut r&#xE9;gulent l&#x26;#39;apoptose dans les cellules &#xE9;pith&#xE9;liales. Nous avons constat&#xE9; que LC3B forme un complexe avec le r&#xE9;cepteur de mort Fas dans les radeaux lipidiques des cellules &#xE9;pith&#xE9;liales, ce qui n&#xE9;cessite la prot&#xE9;ine cav&#xE9;oles-r&#xE9;sident cav&#xE9;oline-1. Interf&#xE9;rences g&#xE9;n&#xE9;tique de la cav&#xE9;oline-1 dans les cellules augmente la fum&#xE9;e de cigarette induit l&#x26;#39;apoptose &#xE9;pith&#xE9;liale. Cav&#xE9;oline-1 souris knock-out pr&#xE9;senter une augmentation des marqueurs autophagiques, l&#x26;#39;apoptose et l&#x26;#39;&#xE9;largissement l&#x26;#39;espace a&#xE9;rien dans le poumon en r&#xE9;ponse &#xE0; la fum&#xE9;e de cigarette chronique. Ces &#xE9;tudes d&#xE9;montrent que LC3B peut favoriser des l&#xE9;sions tissulaires lors de l&#x26;#39;exposition chronique de fum&#xE9;e de cigarette, et de proposer un m&#xE9;canisme par lequel LC3B, &#xE0; travers des interactions avec la cav&#xE9;oline-1 et de Fas, peut r&#xE9;guler l&#x26;#39;apoptose. Cibler la voie autophagique peut repr&#xE9;senter une strat&#xE9;gie th&#xE9;rapeutique exp&#xE9;rimentale lors de la conception de nouvelles approches de traitement de la MPOC.

Triplex mortel: la fum&#xE9;e, l&#x26;#39;autophagie et apoptose

Autophagy, ein zellul&auml;rer Programm f&uuml;r Organell und Protein-Umsatz, stellt in erster Linie einen Zelle &uuml;berleben-Mechanismus. Die Rolle der in der Verordnung von Apoptosis Autophagy in Verbindung bleibt jedoch unklar. Anstieg der morphologische und biochemische Indikatoren f&uuml;r Autophagy haben wir in der Lunge von Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) beobachtet. Dar&uuml;ber hinaus beobachten wir Induktion autophagic Marker in Maus-Lunge, die chronische Zigarettenrauch Exposition ausgesetzt. Wir untersuchten vor kurzem die Rolle des Microtubule-verbundenen Protein 1 Leichtketten 3B autophagic Protein (LC3B) als Regulator der Lunge Zelltod. Wir fanden, dass LC3B-ko (LC3B(-/-)) M&auml;usen chronische Zigarettenrauch Exposition ausgesetzt haben Lungenkrebs Apoptose und Luftraum-Erweiterung, im Vergleich zu Wildtyp M&auml;usen zu widerstehen. Wir untersuchten daher die Mechanismen, mit denen LC3B Apoptosis in den Epithelzellen regulieren k&ouml;nnen. Wir fanden, dass LC3B bildet einen Komplex mit dem Tod-Rezeptor Fas in Lipid Rafts der Epithelzellen, wonach die Caveolae-Resident Protein Caveolin-1. Genetische Einmischung Caveolin-1 in Epithelzellen erweitert Zigarette Rauch-induzierten Apoptose. Caveolin-1 Ko, die M&auml;use zeigen erh&ouml;hte autophagic Marker, Apoptosis und Luftraum-Erweiterung in der Lunge als Reaktion auf chronische Zigarettenrauch. Diese Studien zeigen, dass LC3B Gewebeverletzungen w&auml;hrend chronische Zigarettenrauch Belichtung f&ouml;rdern k&ouml;nnen, und schlagen einen Mechanismus, mit dem LC3B, durch Interaktionen mit Caveolin-1 und Fas, Apoptose regulieren k&ouml;nnen. Ausrichtung auf die autophagic Pathway kann eine experimentelle therapeutische Strategie darstellen, wenn neue Ans&auml;tze zur Behandlung der COPD zu entwerfen.

T&ouml;dliche triplex: Rauch, Autophagy und Apoptose.

Autophagy, un programma cellulare per fatturato dell&#39;organello e proteine, rappresenta principalmente un meccanismo di sopravvivenza delle cellule. Tuttavia, il ruolo di autophagy nella regolazione dell&#39;apoptosi rimane poco chiaro. Abbiamo osservato aumenti di indicatori morfologici e biochimici di autophagy nel polmone umano nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO). Inoltre, abbiamo osservato ad induzione di marcatori autophagic nel polmone del mouse sottoposti ad esposizione cronica a fumo di sigaretta. Recentemente, abbiamo studiato il ruolo della 3B autophagic proteina microtubule-associated protein 1 catena leggera (LC3B) come regolatore della morte delle cellule del polmone. Abbiamo trovato che LC3B ko (LC3B(-/-)) topi sottoposti ad esposizione cronica a fumo di sigaretta hanno ridotto polmone apoptosi e resistere all&#39;allargamento dello spazio aereo, rispetto a topi wild-type. Abbiamo quindi esaminato i meccanismi con cui LC3B possono regolare il apoptosis in cellule epiteliali. Abbiamo trovato che LC3B forma un complesso con il morte recettore Fas in zattere lipidiche delle cellule epiteliali, che richiede il caveolae-residente proteina caveolina-1. Interferenza genetica della caveolina-1 in cellule epiteliali aumenta l&#39;apoptosi indotta dal fumo di sigaretta. Caveolina-1 knockout mice esibiscono aumentato autophagic marcatori, apoptosi e l&#39;allargamento dello spazio aereo nel polmone in risposta al fumo di sigaretta cronico. Questi studi dimostrano che LC3B pu&ograve; promuovere lesioni tessutali durante l&#39;esposizione cronica a fumo di sigaretta e suggeriscono un meccanismo da cui LC3B, attraverso interazioni con caveolina-1 e Fas, pu&ograve; regolare il apoptosis. Targeting il pathway autophagic pu&ograve; rappresentare una strategia terapeutica sperimentale durante la progettazione di nuovi approcci al trattamento della BPCO.

Mortale triplex: fumo, autophagy e apoptosi.

&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5C0F;&#x5668;&#x5B98;&#x3084;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x56DE;&#x8EE2;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x643A;&#x5E2F;&#x96FB;&#x8A71;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x4F9D;&#x7136;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x6162;&#x6027;&#x9589;&#x585E;&#x6027;&#x80BA;&#x75BE;&#x60A3;&#xFF08;COPD&#xFF09;&#x60A3;&#x8005;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30D2;&#x30C8;&#x80BA;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x6307;&#x6A19;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x6162;&#x6027;&#x7684;&#x306A;&#x305F;&#x3070;&#x3053;&#x306E;&#x7159;&#x306E;&#x66B4;&#x9732;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x80BA;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x306E;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x80BA;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x95A2;&#x9023;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;1&#x8EFD;&#x9396;3B&#xFF08;LC3B&#xFF09;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x6162;&#x6027;&#x7684;&#x306A;&#x305F;&#x3070;&#x3053;&#x306E;&#x7159;&#x306E;&#x66B4;&#x9732;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x80BA;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x76F8;&#x5BFE;&#x7684;&#x7A7A;&#x57DF;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x3092;&#x3001;&#x30EC;&#x30B8;&#x30B9;&#x30C8;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;LC3B&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;LC3B&#xFF08;&#xFF09;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x305D;&#x3053;&#x3067;&#x6211;&#x3005;&#x306F;LC3B&#x306F;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;LC3B&#x306F;&#x30AB;&#x30D9;&#x30AA;&#x30E9;&#x5E38;&#x99D0;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30AB;&#x30D9;&#x30AA;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8102;&#x8CEA;&#x30E9;&#x30D5;&#x30C8;&#x306E;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;Fas&#x3068;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x5897;&#x5F37;&#x30BF;&#x30D0;&#x30B3;&#x7159;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AB;&#x30D9;&#x30AA;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x5E72;&#x6E09;&#x3002;&#x30AB;&#x30D9;&#x30AA;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x6162;&#x6027;&#x305F;&#x3070;&#x3053;&#x306E;&#x7159;&#x306B;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3057;&#x3066;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x306E;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3001;&#x80BA;&#x306E;&#x7A7A;&#x57DF;&#x62E1;&#x5927;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;LC3B&#x304C;&#x6162;&#x6027;&#x30BF;&#x30D0;&#x30B3;&#x7159;&#x66DD;&#x9732;&#x6642;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x640D;&#x50B7;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x3068;LC3B&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30D9;&#x30AA;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x304A;&#x3088;&#x3073;Fas&#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; COPD&#x6CBB;&#x7642;&#x3078;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x304D;&#x306B;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3002;

&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x306A;&#x30C8;&#x30EA;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#xFF1A;&#x7159;&#x3001;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;

Autophagy, &#xD2B8; &#xBC0F; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD68C;&#xC804;&#xC728;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xC8FC;&#xB85C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, apoptosis&#xC758; &#xADDC;&#xC81C;&#xC5D0;&#xC11C; autophagy&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD3D0; &#xB9CC;&#xC131; &#xD3D0;&#xC1C4;&#xC131; &#xD3D0; &#xC9C8;&#xD658; (COPD) &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; autophagy&#xC758; &#xD615;&#xD0DC;&#xD559; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xD654;&#xD559; &#xC9C0;&#xD45C;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xAD00;&#xCC30; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xD3D0; &#xB9CC;&#xC131; &#xB2F4;&#xBC30; &#xC5F0;&#xAE30; &#xB178;&#xCD9C;&#xC5D0; &#xB4E4;&#xC5B4;&#xC11C;&#xB294; autophagic &#xB9C8;&#xCEE4;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xAD00;&#xCC30; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; autophagic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; microtubule &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 1 &#xBE5B; &#xCCB4;&#xC778; 3b&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xC870;&#xC0AC; (LC3B) &#xD3D0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB85C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xADF8; LC3B &#xB179;&#xC544;&#xC6C3;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC; (LC3B(-/-)) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB9CC;&#xC131; &#xB2F4;&#xBC30; &#xC5F0;&#xAE30; &#xB178;&#xCD9C;&#xC5D0; &#xB4E4;&#xC5B4;&#xC11C;&#xB294; &#xD3D0; apoptosis &#xAC10;&#xC18C; &#xBC0F; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC778; &#xC601;&#xACF5; &#xD655;&#xB300;&#xC5D0; &#xC800;&#xD56D;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; LC3B &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; apoptosis&#xB97C; &#xC870;&#xC808;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. LC3B &#xC218;&#xC6A9; &#xC8FD;&#xC74C; &#xCCB4; Fas &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xB5CF;&#xBAA9;&#xC5D0; caveolae &#xC0C1;&#xC8FC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; caveolin-1&#xC744; &#xC694;&#xAD6C; &#xD558;&#xB294; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC591;&#xC2DD;&#xB97C; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Caveolin-1, &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAC04;&#xC12D; &#xB2F4;&#xBC30; &#xC5F0;&#xAE30; &#xC720;&#xB3C4; apoptosis&#xC744; &#xC99D;&#xB300; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Caveolin-1 &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xC950; &#xC804;&#xC2DC; autophagic &#xB9C8;&#xCEE4;&#xC640; apoptosis, &#xB9CC;&#xC131; &#xB2F4;&#xBC30; &#xC5F0;&#xAE30;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5; &#xD3D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC601;&#xACF5; &#xD655;&#xB300; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; LC3B &#xC218; &#xB9CC;&#xC131; &#xB2F4;&#xBC30; &#xC5F0;&#xAE30; &#xB178;&#xCD9C; &#xB3D9;&#xC548; &#xC870;&#xC9C1; &#xC0C1;&#xD574;&#xB97C; &#xD64D;&#xBCF4; &#xD558; &#xACE0; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; LC3B, caveolin-1&#xC640; Fas, &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xD1B5;&#xC81C;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4; apoptosis &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Autophagic &#xD1B5;&#xB85C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; COPD &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC811;&#xADFC;&#xC744; &#xB514;&#xC790;&#xC778;&#xD560; &#xB54C; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0BC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xD50C;: autophagy&#xC640; apoptosis, &#xB2F4;&#xBC30;.

La autofagia, un programa de org&#xE1;nulo celular de la prote&#xED;na y la rotaci&#xF3;n, representa ante todo un mecanismo de supervivencia de las c&#xE9;lulas. Sin embargo, el papel de la autofagia en la regulaci&#xF3;n de la apoptosis no est&#xE1; claro. Hemos observado un aumento en los indicadores morfol&#xF3;gicos y bioqu&#xED;micos de la autofagia en el pulm&#xF3;n humano de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva cr&#xF3;nica (EPOC). Asimismo, se observ&#xF3; la inducci&#xF3;n de marcadores autof&#xE1;gicas en pulm&#xF3;n de rat&#xF3;n sometida a una exposici&#xF3;n cr&#xF3;nica humo del cigarrillo. Recientemente, hemos investigado el papel de la prote&#xED;na asociada a microt&#xFA;bulos autofagia prote&#xED;na 1 3B de la cadena ligera (LC3B) como regulador de la muerte de pulm&#xF3;n de c&#xE9;lulas. Se encontr&#xF3; que el golpe de gracia LC3B (LC3B (- / -)) los ratones sometidos a una exposici&#xF3;n cr&#xF3;nica humo de los cigarrillos han reducido la apoptosis de pulm&#xF3;n, y se resisten a la ampliaci&#xF3;n del espacio a&#xE9;reo, en relaci&#xF3;n con ratones de tipo salvaje. Por lo tanto, examinar los mecanismos por los cuales puede LC3B regulan la apoptosis en las c&#xE9;lulas epiteliales. Se encontr&#xF3; que LC3B forma un complejo con el receptor Fas muerte en las balsas lip&#xED;dicas de las c&#xE9;lulas epiteliales, lo que requiere la prote&#xED;na caveolae residente caveolina-1. La interferencia gen&#xE9;tica de la caveolina-1 en c&#xE9;lulas epiteliales de cigarrillos aumenta la apoptosis inducida por el humo. Caveolina-1 ratones knockout muestran el aumento de los marcadores autof&#xE1;gicas, la apoptosis y la ampliaci&#xF3;n del espacio a&#xE9;reo en el pulm&#xF3;n en respuesta al humo del cigarrillo cr&#xF3;nica. Estos estudios demuestran que LC3B puede promover la lesi&#xF3;n de los tejidos durante la exposici&#xF3;n cr&#xF3;nica humo del cigarrillo, y sugieren un mecanismo por el cual LC3B, a trav&#xE9;s de interacciones con la caveolina-1 y Fas, puede regular la apoptosis. Orientaci&#xF3;n de la v&#xED;a de la autofagia puede representar una estrategia terap&#xE9;utica experimental en el dise&#xF1;o de nuevos enfoques de tratamiento de la EPOC.

Mortal Triplex: Humo, autofagia y la apoptosis

Toll-like receptors (TLRs) exert important nonimmune functions in lung homeostasis. TLR4 deficiency promotes pulmonary emphysema. We examined the role of TLR4 in regulating cigarette smoke (CS)-induced autophagy, apoptosis, and emphysema. Lung tissue was obtained from chronic obstructive lung disease (COPD) patients. C3H/HeJ (Tlr4-mutated) mice and C57BL/10ScNJ (Tlr4-deficient) mice and their respective control strains were exposed to chronic CS or air. Human or mouse epithelial cells (wild-type, Tlr4-knockdown, and Tlr4-deficient) were exposed to CS-extract (CSE). Samples were analyzed for TLR4 expression, and for autophagic or apoptotic proteins by Western blot analysis or confocal imaging. Chronic obstructive lung disease lung tissues and human pulmonary epithelial cells exposed to CSE displayed increased TLR4 expression, and increased autophagic [microtubule-associated protein-1 light-chain-3B (LC3B)] and apoptotic (cleaved caspase-3) markers. Beas-2B cells transfected with TLR4 siRNA displayed increased expression of LC3B relative to control cells, basally and after exposure to CSE. The basal and CSE-inducible expression of LC3B and cleaved caspase-3 were elevated in pulmonary alveolar type II cells from Tlr4-deficient mice. Wild-type mice subjected to chronic CS-exposure displayed airspace enlargement;, however, the Tlr4-mutated or Tlr4-deficient mice exhibited a marked increase in airspace relative to wild-type mice after CS-exposure. The Tlr4-mutated or Tlr4-deficient mice showed higher levels of LC3B under basal conditions and after CS exposure. The expression of cleaved caspase-3 was markedly increased in Tlr4-deficient mice exposed to CS. We describe a protective regulatory function of TLR4 against emphysematous changes of the lung in response to CS.

TLR4 deficiency promotes autophagy during cigarette smoke-induced pulmonary emphysema.

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) involves aberrant airway inflammatory responses to cigarette smoke (CS) that are associated with epithelial cell dysfunction, cilia shortening, and mucociliary clearance disruption. Exposure to CS reduced cilia length and induced autophagy in vivo and in differentiated mouse tracheal epithelial cells (MTECs). Autophagy-impaired (Becn1+/- or Map1lc3B-/-) mice and MTECs resisted CS-induced cilia shortening. Furthermore, CS increased the autophagic turnover of ciliary proteins, indicating that autophagy may regulate cilia homeostasis. We identified cytosolic deacetylase HDAC6 as a critical regulator of autophagy-mediated cilia shortening during CS exposure. Mice bearing an X chromosome deletion of Hdac6 (Hdac6-/Y) and MTECs from these mice had reduced autophagy and were protected from CS-induced cilia shortening. Autophagy-impaired Becn1-/-, Map1lc3B-/-, and Hdac6-/Y mice or mice injected with an HDAC6 inhibitor were protected from CS-induced mucociliary clearance (MCC) disruption. MCC was preserved in mice given the chemical chaperone 4-phenylbutyric acid, but was disrupted in mice lacking the transcription factor NRF2, suggesting that oxidative stress and altered proteostasis contribute to the disruption of MCC. Analysis of human COPD specimens revealed epigenetic deregulation of HDAC6 by hypomethylation and increased protein expression in the airways. We conclude that an autophagy-dependent pathway regulates cilia length during CS exposure and has potential as a therapeutic target for COPD.

Histone deacetylase 6-mediated selective autophagy regulates COPD-associated cilia dysfunction.

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) involves aberrant airway inflammatory responses to cigarette smoke (CS) associated with respiratory epithelial cell cilia shortening and impaired mucociliary clearance (MCC). The underlying cellular and molecular mechanisms for CS-associated cilia shortening have remained incompletely understood. We have previously demonstrated increased autophagy in the lungs of COPD patients; however, whether or not this process is selective for specific autophagic targets in the lung was not elucidated. Based on observations that increased morphological and biochemical indicators of autophagy correlate with cilia shortening in our models, we posited that autophagy might regulate cilia length in response to CS in the lung. We demonstrate that CS-induced cilia shortening occurs through an autophagy-dependent mechanism mediated by the deacetylase HDAC6 (histone deacetylase 6). Autophagy-impaired (Becn1(+/-), map1lc3b(-/-), or Hdac6(-/Y)) mice resist CS-induced cilia shortening. Furthermore, cilia components are identified as autophagic substrates during CS exposure. Assessment of airway cilia function using a 3D MCC assay demonstrates that Becn1(+/-), map1lc3b(-/-), and Hdac6(-/Y) mice or mice injected with the HDAC6 inhibitor tubastatin A are protected from CS-associated mucociliary dysfunction. We concluded that an autophagy-dependent pathway regulates cilia length during CS exposure, which identifies new pathways and targets in COPD.

Hilaire C. Lam

Department of Medicine,
Pulmonary and Critical Care Medicine,
Brigham and Women’s Hospital,
Department of Medicine, Pulmonary and Critical Care Medicine, Brigham and Women’s Hospital

Harvard Medical School

Isolation of Mouse Respiratory Epithelial Cells and Exposure to Experimental Cigarette Smoke at Air Liquid Interface

Cecal Ligation and Puncture-induced Sepsis as a Model To Study Autophagy in Mice

Hilaire C. Lam

Department of Medicine,Pulmonary and Critical Care Medicine,Brigham and Women’s Hospital,Department of Medicine, Pulmonary and Critical Care Medicine, Brigham and Women’s Hospital

Harvard Medical School

Isolation of Mouse Respiratory Epithelial Cells and Exposure to Experimental Cigarette Smoke at Air Liquid Interface

Cecal Ligation and Puncture-induced Sepsis as a Model To Study Autophagy in Mice

Department of Medicine,
Pulmonary and Critical Care Medicine,
Brigham and Women’s Hospital,
Department of Medicine, Pulmonary and Critical Care Medicine, Brigham and Women’s Hospital