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Identification and Analysis of Mouse Erythroid Progenitors using the CD71/TER119 Flow-cytometric Assay

The study of erythropoiesis aims to understand how red cells are formed from earlier hematopoietic and erythroid progenitors. Specifically, the rate of ...

University of Massachusetts Medical School

The purpose of this study was to report the angiographic findings of the first human evaluation of the everolimus-eluting stent (EES) for the treatment of noncomplex coronary lesions. Forty-two patients with de novo coronary lesions (2.75 to 4.00 mm vessels; lesion length, <18 mm) were prospectively randomized in a 2:1 ratio to receive either the EES (n = 27) or a metallic stent (n = 15). Baseline clinical and angiographic characteristics were similar among both groups. At 6-month follow-up, EES had a lower in-stent late lumen loss (0.10 +/- 0.22 vs 0.85 +/- 0.32 mm, p <0.0001) and in-segment diameter stenoses (20.7 +/- 12.3% vs 37.0 +/- 15.8%, p = 0.002). There was no in-stent restenosis with EES; however, 1 focal distal edge restenosis was present. There was 1 in-stent and 1 in-segment (proximal edge) restenosis in the metallic stent group. There was no stent thrombosis or aneurysm formation at follow-up in either group.

Angiographic results of the first human experience with everolimus-eluting stents for the treatment of coronary lesions (the FUTURE I trial).

&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x62A5;&#x544A;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x8BC4;&#x4EF7; everolimus &#x6D17;&#x8131;&#x652F;&#x67B6; (EES) &#x7684;&#x8840;&#x7BA1;&#x9020;&#x5F71;&#x4E0D;&#x590D;&#x6742;&#x51A0;&#x72B6;&#x52A8;&#x8109;&#x75C5;&#x53D8;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x56DB;&#x5341;&#x4E8C;&#x4E2A; de novo &#x51A0;&#x72B6;&#x52A8;&#x8109;&#x75C5;&#x53D8;&#x60A3;&#x8005; (2.75 &#x81F3; 4.00 &#x6BEB;&#x7C73;&#x8239;&#x53EA; &#xFF1B; &#x75C5;&#x53D8;&#x957F;&#x5EA6; &lt; 18 &#x6BEB;&#x7C73;) &#x88AB;&#x524D;&#x77BB;&#x6027;&#x968F;&#x673A; 2&#xFF1A; 1 &#x7684;&#x6BD4;&#x4F8B;&#x4EE5;&#x63A5;&#x6536;&#x4EFB;&#x4E00; EES (n = 27) &#x6216;&#x91D1;&#x5C5E;&#x652F;&#x67B6; &#xFF08;n = 15&#xFF09;&#x3002;&#x57FA;&#x7EBF;&#x4E34;&#x5E8A;&#x53CA;&#x51A0;&#x72B6;&#x52A8;&#x8109;&#x75C5;&#x53D8;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x7FA4;&#x4F53;&#x3002;&#x5728; 6 &#x4E2A;&#x6708;&#x968F;&#x8BBF;&#xFF0C;EES &#x4E86;&#x8F83;&#x4F4E;&#x7684;&#x652F;&#x67B6;&#x5185;&#x665A;&#x6D41;&#x660E;&#x635F;&#x5931; (0.10 0.22 vs 0.85 + /-0.32 m m&#xFF0C;p + &lt; 0.0001&#xFF09; &#x548C;&#x4E2D;&#x6BB5;&#x76F4;&#x5F84;&#x72ED;&#x7A84; (20.7 + /-12.3%vs 37.0 + /-15.8%&#xFF0C;p = 0.002)&#x3002;&#x6CA1;&#x6709;&#x652F;&#x67B6;&#x5185;&#x518D;&#x72ED;&#x7A84;&#x4E0E;&#x5DE5;&#x7A0B;&#x5E08; &#xFF1B;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;1 &#x7126;&#x8FDC;&#x7AEF;&#x8FB9;&#x7F18;&#x518D;&#x72ED;&#x7A84;&#x5728;&#x573A;&#x3002;&#x6709; 1-&#x652F;&#x67B6;&#x548C; 1 &#x6BB5; &#xFF08;&#x8FD1;&#x7AEF;&#x8FB9;&#x7F18;&#xFF09; &#x518D;&#x72ED;&#x7A84;&#x91D1;&#x5C5E;&#x5185;&#x652F;&#x67B6;&#x7EC4;&#x4E2D;&#x3002;&#x6CA1;&#x6709;&#x5728;&#x4E24;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x4E2D;&#x7684;&#x540E;&#x7EED;&#x884C;&#x52A8;&#x7684;&#x652F;&#x67B6;&#x8840;&#x6813;&#x5F62;&#x6210;&#x6216;&#x52A8;&#x8109;&#x7624;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;

Everolimus &#x6D17;&#x8131;&#x652F;&#x67B6;&#x6CBB;&#x7597;&#x51A0;&#x72B6;&#x52A8;&#x8109;&#x75C5;&#x53D8;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7ECF;&#x9A8C;&#x7684;&#x9020;&#x5F71;&#x7ED3;&#x679C; (&#x672A;&#x6765;&#x6211;&#x5BA1;&#x5224;&#xFF09;&#x3002;

Le but de cette &eacute;tude &eacute;tait de signaler les r&eacute;sultats angiographiques de la premi&egrave;re &eacute;valuation humaine de l&#39;endoproth&egrave;se &agrave; &eacute;lution de l&#39;&eacute;v&eacute;rolimus (See) pour le traitement des l&eacute;sions coronaires non complexes. Quarante-deux patients avec l&eacute;sions coronaires de novo (navires de 2,75 &agrave; 4,00 mm; longueur de la l&eacute;sion, &lt; 18 mm) ont &eacute;t&eacute; randomis&eacute;s pour l&#39;avenir dans un ratio de 2:1 pour recevoir soit la See (n = 27) ou un stent m&eacute;tallique (n = 15). Caract&eacute;ristiques cliniques et angiographiques &eacute;taient semblables chez les deux groupes. &Agrave; 6 mois de suivi, See a eu une perte de lumi&egrave;re tardive intrastent inf&eacute;rieure (0,10 +/-vs 0,22 0,85 + / 0,32 mm, p &lt; 0,0001) et st&eacute;noses de diam&egrave;tre dans le segment (20,7 +/-12,3 % contre 37,0 +/-15,8 %, p = 0,002). Il n&#39;y n&#39;avait aucune rest&eacute;nose intrastent avec See ; Cependant, 1 bord distal focal rest&eacute;nose &eacute;tait pr&eacute;sent. Il y avait 1 intra-stent et 1 rest&eacute;nose (bord proximal) dans le segment du groupe stent m&eacute;tallique. Il n&#39;y n&#39;avait aucune formation de thrombose ou d&#39;an&eacute;vrisme stent lors du suivi chez aucun des groupes.

Les r&eacute;sultats angiographiques de la premi&egrave;re exp&eacute;rience humaine avec les endoproth&egrave;ses &agrave; &eacute;lution de l&#39;&eacute;v&eacute;rolimus pour le traitement des l&eacute;sions coronaires (l&#39;avenir j&#39;essai).

Die angiographischen Ergebnisse der ersten menschlichen Erfahrung mit Everolimus-freisetzenden Stents f&#xFC;r die Behandlung von koronaren L&#xE4;sionen (die Zukunft I-Studie).

Lo scopo di questo studio era di riferire i risultati angiografici della prima valutazione umana di everolimus eluting stent (SEO) per il trattamento delle lesioni coronariche non complessi. Quaranta-due pazienti con lesioni coronariche de novo (vasi 2,75 a 4,00 mm; lunghezza di lesione, &lt; 18 mm) prospetticamente sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere o SEO (n = 27) o di uno stent metallico (n = 15). Caratteristiche cliniche e angiografica Baseline erano simili tra i due gruppi. A 6 mesi di follow-up, EES aveva una bassa perdita in-stent tardo lumen (0,10 + 0,22 vs 0.85 + 0,32 mm, p &lt; 0,0001) e stenosi del diametro nel segmento (20,7 + 12,3% vs 37,0 + 15,8%, p = 0.002). Non non c&#39;era nessun ristenosi in-stent con SEO; Tuttavia, 1 bordo distale focale restenosi era presente. C&#39;era 1 in-stent e ristenosi (bordo prossimale) nel segmento 1 nel gruppo stent metallico. Non non c&#39;era nessuna formazione di trombosi o aneurisma stent al follow-up in entrambi i gruppi.

Risultati angiografici dell&#39;esperienza umana prima con everolimus eluting stent per il trattamento delle lesioni coronariche (il futuro I trial).

&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306F;&#x30A8;&#x30D9;&#x30ED;&#x30EA;&#x30E0;&#x30B9;&#x6EB6;&#x51FA;&#x30B9;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C8; (EES) &#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x8A55;&#x4FA1;&#x306E;&#x9020;&#x5F71;&#x6240;&#x898B;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3059;&#x308B;&#x975E;&#x8907;&#x5408;&#x51A0;&#x52D5;&#x8108;&#x75C5;&#x5909;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;De novo &#x51A0;&#x52D5;&#x8108;&#x75C5;&#x5909;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B; 42 &#x4EBA;&#x306E;&#x60A3;&#x8005; &#xFF08;2.75 &#x304B;&#x3089; 4.00 mm &#x8840;&#x7BA1;; &#x75C5;&#x5909;&#x306E;&#x9577;&#x3055; &lt; 18 mm) &#x3069;&#x3061;&#x3089;&#x304C; EES &#x3092;&#x53D7;&#x4FE1;&#x3059;&#x308B; 2:1 &#x306E;&#x6BD4;&#x7387;&#x3067;&#x524D;&#x5411;&#x304D;&#x7121;&#x4F5C;&#x70BA;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F; (n = 27) &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x91D1;&#x5C5E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C8; (n = 15)&#x3002;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A2;&#x30F3;&#x30AE;&#x30AA;&#x306E;&#x7279;&#x6027;&#x306F;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x540C;&#x69D8;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;6 &#x30F6;&#x6708;&#x6642;&#x70B9;&#x3067; EES &#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x4F4E;&#x3044;&#x30B9;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C8;&#x3067;&#x5F8C;&#x534A;&#x5185;&#x8154;&#x640D;&#x5931; (0.22 vs 0.85 p 0.32 mm &plusmn; &plusmn; 0.10 &lt; 0.0001&#xFF09; &#x3068;&#x30BB;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x76F4;&#x5F84;&#x72ED;&#x7A84; (20.7 12.3% vs 37.0 &plusmn; 15.8%&#x3001;p &#x306E; +/-0.002 =)&#x3002;&#x30B9;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C8;&#x5185;&#x518D;&#x72ED;&#x7A84; EES &#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;1 &#x306E;&#x7126;&#x70B9;&#x8DDD;&#x96E2;&#x306E;&#x9060;&#x4F4D;&#x7AEF;&#x72ED;&#x7A84;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x30B9;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C8;&#x5185;&#x306E; 1 &#x304A;&#x3088;&#x3073; 1 &#x30BB;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8; (&#x8FD1;&#x4F4D;&#x7AEF;) &#x518D;&#x72ED;&#x7A84;&#x306F;&#x91D1;&#x5C5E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C8;&#x7FA4;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30B9;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C8;&#x8840;&#x6813;&#x75C7;&#x3084;&#x52D5;&#x8108;&#x7624;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306E;&#x30D5;&#x30A9;&#x30ED;&#x30FC; &#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;

&#x30A8;&#x30D9;&#x30ED;&#x30EA;&#x30E0;&#x30B9;&#x6EB6;&#x51FA;&#x30B9;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C8;&#x7559;&#x7F6E;&#x51A0;&#x52D5;&#x8108;&#x75C5;&#x5909;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x7D4C;&#x9A13;&#x306E;&#x9020;&#x5F71;&#x7D50;&#x679C; (&#x672A;&#x6765;&#x79C1;&#x306F;&#x8A66;&#x7528;&#x7248;)&#x3002;

&#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xBAA9;&#xC801;&#xC740; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xAD00;&#xC0C1; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xBCD1; &#xBCC0; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; everolimus eluting &#xC2A4;&#xD150; (EES)&#xC758; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC778;&#xAC04; &#xD3C9;&#xAC00;&#xC758; angiographic &#xACB0;&#xACFC; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD558;&#xB294;. 42 &#xBA85;&#xC758; &#xB4DC; &#xB178; &#xBCF4; &#xAD00;&#xC0C1; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xBCD1; &#xBCC0; &#xD658;&#xC790; (2.75 4.00 m m &#xD608;&#xAD00;, &#xBCD1; &#xBCC0; &#xAE38;&#xC774; &lt; 18mm) &#xC218;&#xC2E0; &#xC911;&#xC5D0; &#xC2A4; 2:1 &#xBE44;&#xC728;&#xB85C; &#xBB34;&#xC791;&#xC704;&#xB85C; prospectively &#xD588;&#xB2E4; (n = 27) &#xB610;&#xB294; &#xAE08;&#xC18D; &#xC2A4; &#xD150;&#xD2B8; (n = 15). &#xCD08;&#xAE30; &#xC784;&#xC0C1; &#xBC0F; angiographic &#xD2B9;&#xC131; &#xB450; &#xADF8;&#xB8F9; &#xC0AC;&#xC774;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. 6 &#xAC1C;&#xC6D4; &#xC18D; &#xD589;, EES &#xD588;&#xB2E4; &#xB0AE;&#xC740; &#xD150;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2A6;&#xC740; &#xB8E8;&#xBA58; &#xC190;&#xC2E4; (0.32 m m, p &plusmn; 0.22 vs 0.85 &plusmn; 0.10 &lt; 0.0001) &#xBC0F; &#xC138;&#xADF8;&#xBA3C;&#xD2B8; &#xC9C1;&#xACBD; stenoses (12.3% &#xB300; 37.0 15.8%, p + + 20.7 = 0.002). EES;&#xC640; &#xD150;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; restenosis &#xC544;&#xB2C8; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, 1 &#xCD08;&#xC810; &#xC6D0;&#xC2EC; &#xC9C0; restenosis &#xC81C;&#xC2DC; &#xD588;&#xB2E4;. 1 &#xD150;&#xD2B8; 1 &#xC138;&#xADF8;&#xBA3C;&#xD2B8; (&#xADFC; &#xC704; &#xC9C0;) restenosis &#xAE08;&#xC18D; &#xC2A4;&#xD150; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB450; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD94;&#xAC00; &#xC791;&#xC5C5;&#xC5D0; &#xC804;&#xD600; &#xC2A4; &#xD150;&#xD2B8; &#xD608;&#xC804; &#xC99D; &#xC774;&#xB098; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xB958; &#xD615;&#xC131;&#xC774; &#xD588;&#xB2E4;.

&#xAD00;&#xC0C1; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xBCD1; &#xBCC0; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; everolimus eluting &#xC2A4;&#xD150; &#xD2B8;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC778;&#xAC04; &#xACBD;&#xD5D8;&#xC758; angiographic &#xACB0;&#xACFC; (&#xBBF8;&#xB798; &#xB098; &#xC7AC;&#xD310;).

El prop&oacute;sito de este estudio era divulgar los resultados angiogr&aacute;ficos de la primera evaluaci&oacute;n humana del stent liberador de everolimus (EES) para el tratamiento de lesiones coronarias procede. Cuarenta y dos pacientes con lesiones coronarias de novo (vasos de 2,75 a 4.00 mm; longitud de la lesi&oacute;n, &lt; 18 mm) fueron asignados al azar anticipado en una proporci&oacute;n 2:1 para recibir tanto de la EEE (n = 27) o un stent met&aacute;lico (n = 15). Caracter&iacute;sticas cl&iacute;nicas y angiogr&aacute;ficas basales fueron similares entre ambos grupos. En 6 meses de seguimiento, EES tuvo una menor p&eacute;rdida tard&iacute;a de lumen intrastent (0.10 + /-0,22 vs 0,85 + /-0.32 mm, p &lt; 0.0001) y en el segmento de las estenosis de di&aacute;metro (20,7 +/-12,3% contra 37.0 +/-15.8%, p = 0,002). No hubo ninguna reestenosis intrastent con EEE; sin embargo, 1 borde distal focal reestenosis estaba presente. Hubo 1 stent y 1 reestenosis en segmentos (borde proximal) en el grupo stent met&aacute;lico. No hubo ninguna formaci&oacute;n de trombosis o aneurisma de stent en la carta recordativa en ning&uacute;n grupo.

Resultados angiogr&aacute;ficos de la primera experiencia humana con everolimus-eluting stents para el tratamiento de lesiones coronarias (el futuro me prueba).

&#x4EE5;&#x524D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C0F;&#x7EC4;&#x7684;&#x62A5;&#x544A;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D; t(13;17) &#x5E73;&#x8861;&#x7684;&#x6613;&#x4F4D;&#x662F;&#x5173;&#x8054;&#x8C31;&#x7684;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x7578;&#x5F62;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x7F57;&#x5BBE;&#x5E8F;&#x5217;&#x3001; &#x53D1;&#x80B2;&#x4E0D;&#x826F;&#x7684;&#x80A9;&#x80DB;&#x548C;&#x808B;&#x9AA8;&#x4E00;&#x7F3A;&#x5C11;&#x5BF9; 5 &#x4EE3;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E0E;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x7279;&#x5F02;&#x6807;&#x8BB0;&#x7684;&#x805A;&#x5408;&#x9176;&#x94FE;&#x53CD;&#x5E94; (PCR) &#x4ECE;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6742;&#x79CD;&#x5305;&#x542B;&#x884D;&#x751F;&#x6613;&#x4F4D;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x5206;&#x6790; DBA&#xFF0C;&#x7F29;&#x5C0F;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x4E0A;&#x7684;&#x65AD;&#x70B9;&#x3002;&#x968F;&#x540E;&#x6D4B;&#x5E8F;&#x7684; PCR &#x4EA7;&#x7269;&#x8DE8;&#x8D8A;&#x65AD;&#x70B9;&#x7CBE;&#x786E;&#x5730;&#x786E;&#x5B9A;&#x4F11;&#x606F;&#x65F6;&#x95F4;&#x3002;17 &#x53F7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x65AD;&#x70B9;&#x6620;&#x5C04;&#x6027;&#x522B;&#x51B3;&#x5B9A;&#x533A; Y SRY &#x76F8;&#x5173;&#x9AD8;&#x673A;&#x52A8;&#x7EC4;&#x6846;&#x57FA;&#x56E0; (SOX) &#x7531;&#x4E24;&#x4E2A;&#x56FE;&#x50CF; cDNA &#x514B;&#x9686;&#x975E;&#x7F16;&#x7801;&#x6210;&#x7EE9;&#x5355;&#x5185;&#x4E0A;&#x6E38;&#x7EA6; 932 kb&#x3002;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x7684;&#x62A5;&#x544A;&#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 17 &#x65AD;&#x70B9;&#x5728; 1 mb &#x7684;&#x5BB9;&#x91CF;&#x4ECE; SOX9 &#x5728;&#x67D0;&#x4E9B;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;campomelic &#x53D1;&#x80B2;&#x4E0D;&#x826F; (CD) &#x7684;&#x8DDD;&#x79BB;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x8FD9;&#x7D2F;&#x4E16;&#x540C;&#x5C45;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x4E0E; CD &#x5171;&#x4EAB;&#x67D0;&#x4E9B;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x7D0A;&#x4E71;&#xFF0C;&#x5176;&#x8868;&#x578B;&#x662F;&#x5927;&#x5927;&#x6E29;&#x548C;&#x6BD4; (nonmosaic) &#x88C1;&#x8C08;&#x4F1A;&#x7684;&#x4EFB;&#x4F55;&#x62A5;&#x544A;&#x7684;&#x6848;&#x4EF6;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x53EF;&#x80FD;&#x4EE3;&#x8868;&#x5FB5;&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x53D1;&#x80B2;&#x4E0D;&#x826F;&#x6216;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F; CD&#xFF0C;&#x5F15;&#x8D77;&#x6700;&#x8FD1;&#x7AEF;&#x6613;&#x4F4D;&#x65AD;&#x70B9;&#x4ECE; SOX9 &#x8FC4;&#x4ECA;&#x62A5;&#x544A;&#x6781;&#x4E3A;&#x6E29;&#x548C;&#x4F8B;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6539;&#x826F;&#x4E86;&#x5176;&#x4ED6;&#x90E8;&#x5206;&#x6240;&#x63CF;&#x8FF0;&#x7684; acampomelic CD &#x76D2;&#x4E2D;&#x7684;&#x65AD;&#x70B9;&#xFF0C;&#x53D1;&#x73B0;&#x5B83;&#x5728;&#x4E8E; SOX9 &#x4E0A;&#x6E38;&#x7EA6; 900 kb&#x3002;

17 &#x53F7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x6613;&#x4F4D;&#x65AD;&#x70B9;&#x7684;&#x7CBE;&#x7EC6;&#x56FE;&#x8C31; &gt; &#x6216; SOX9 &#x4E0A;&#x6E38; 900 Kb = acampomelic campomelic &#x53D1;&#x80B2;&#x4E0D;&#x826F;&#x548C;&#x6E29;&#x548C;&#xFF0C;&#x5BB6;&#x65CF;&#x7684;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x53D1;&#x80B2;&#x4E0D;&#x826F;&#x3002;

Previously, our group reported a five-generation family in which a balanced t(13;17) translocation is associated with a spectrum of skeletal abnormalities, including Robin sequence, hypoplastic scapulae, and a missing pair of ribs. Using polymerase chain reaction (PCR) with chromosome-specific markers to analyze DBA from somatic cell hybrids containing the derivative translocation chromosomes, we narrowed the breakpoint on each chromosome. Subsequent sequencing of PCR products spanning the breakpoints identified the breaks precisely. The chromosome 17 breakpoint maps approximately 932 kb upstream of the sex-determining region Y (SRY)-related high-mobility group box gene (SOX) within a noncoding transcript represented by two IMAGE cDNA clones. A growing number of reports have implicated chromosome 17 breakpoints at a distance of up to 1 Mb from SOX9 in some cases of campomelic dysplasia (CD). Although this multigeneration family has a disorder that shares some features with CD, their phenotype is significantly milder than any reported cases of (nonmosaic) CD. Therefore, this case may represent an etiologically distinct skeletal dysplasia or may be an extremely mild familial example of CD, caused by the most proximal translocation breakpoint from SOX9 reported to date. In addition, we have refined the breakpoint in a acampomelic CD case described elsewhere and have found that it lies approximately 900 kb upstream of SOX9.

Fine mapping of chromosome 17 translocation breakpoints > or = 900 Kb upstream of SOX9 in acampomelic campomelic dysplasia and a mild, familial skeletal dysplasia.

Auparavant, notre groupe a signal&eacute; une famille de cinq g&eacute;n&eacute;rations dans lequel une translocation &eacute;quilibr&eacute;e t(13;17) est associ&eacute;e &agrave; un spectre d&#39;anomalies squelettiques, dont Robin s&eacute;quence, omoplates hypoplasiques et une paire manquante de c&ocirc;tes. &Agrave; l&#39;aide de polymerase chain reaction (PCR) avec des marqueurs sp&eacute;cifiques des chromosomes d&#39;analyser DBA de cellules somatiques hybrides contenant les chromosomes d&eacute;riv&eacute;s de translocation, nous r&eacute;duit le point d&#39;arr&ecirc;t sur chaque chromosome. S&eacute;quen&ccedil;age subs&eacute;quent des produits PCR s&#39;&eacute;tendant sur les points d&#39;arr&ecirc;t identifi&eacute; les pauses pr&eacute;cis&eacute;ment. Le point d&#39;arr&ecirc;t du chromosome 17 cartes environ 932 kb en amont du g&egrave;ne de la d&eacute;terminant le sexe r&eacute;gion SRY Y haute mobilit&eacute; Groupe bo&icirc;te (SOX) au sein d&#39;une transcription non codante, repr&eacute;sent&eacute; par deux clones d&#39;image d&#39;ADNc. Un nombre croissant de rapports ont mis en cause les points de 17 arr&ecirc;t chromosomes &agrave; une distance de 1 Mb de SOX9 dans certains cas de dysplasie campomelic (CD). Bien que cette famille multig&eacute;n&eacute;rationnelle souffre d&#39;un trouble qui partage certaines caract&eacute;ristiques avec CD, leur ph&eacute;notype est nettement plus doux que n&#39;importe quel cas signal&eacute;s de CD (non-mosa&iuml;que). Par cons&eacute;quent, ce cas peut repr&eacute;senter une dysplasie squelettique &eacute;tiologiquement distincte ou peut &ecirc;tre un exemple familial extr&ecirc;mement doux de CD, provoqu&eacute;e par le point plus proximale de la translocation de SOX9 rapport&eacute;s &agrave; ce jour. En outre, nous ont raffin&eacute; le point d&#39;arr&ecirc;t dans une affaire de CD acampomelic d&eacute;crite ailleurs et ont trouv&eacute; qu&#39;il trouve &agrave; environ 900 kb en amont de SOX9.

Une cartographie fine des points d&#39;arr&ecirc;t de translocation du chromosome 17 &gt; ou = 900 Kb en amont de SOX9 dans acampomelic campomelic dysplasie et une dysplasie squelettique douce, familiale.

Fein-Kartierung des Chromosoms 17 Translokation Haltepunkte&#x26;gt; oder = 900 kb stromaufw&#xE4;rts SOX9 in acampomelic campomelic Dysplasie und einem milden, famili&#xE4;re Skelettdysplasie.

In precedenza, il nostro gruppo ha riferito a cinque generazioni di una famiglia in cui una traslocazione bilanciata t(13;17) &egrave; associata con uno spettro di anomalie scheletriche, tra cui Robin sequenza, ipoplasia delle scapole e un paio di costole mancante. Utilizzando la reazione a catena della polimerasi (PCR) con marcatori specifici del cromosoma per analizzare DBA da ibridi di cellule somatiche che contengono i cromosomi traslocazione derivati, abbiamo ridotto il punto di interruzione su ogni cromosoma. Successivo sequenziamento dei prodotti di PCR che attraversa i punti di interruzione identificato appunto le interruzioni. Il punto di interruzione cromosoma 17 mappe circa 932 kb a monte del sesso-determinazione regione SRY Y correlati high-mobility group box gene (SOX) all&#39;interno di una trascrizione non codificante, rappresentato da due cloni di cDNA di immagine. Un numero crescente di relazioni &egrave; implicati a una distanza di fino a 1 Mb da SOX9 in alcuni casi di displasia campomelica (CD), i punti di interruzione cromosoma 17. Anche se questa famiglia multigenerazionale ha un disturbo che condivide alcune caratteristiche con CD, loro fenotipo &egrave; significativamente pi&ugrave; mite che eventuali casi di CD (nonmosaic). Pertanto, questo caso pu&ograve; rappresentare una displasia scheletrica eziologico distinta o pu&ograve; essere un esempio familiare estremamente mite di CD, causati dal punto di interruzione traslocazione pi&ugrave; prossimale di SOX9 riferito alla data. Inoltre, ci hanno raffinato il punto di interruzione in un caso di CD acampomelic descritto altrove e hanno trovato che si trova a circa 900 kb a Monte di SOX9.

Fine mappatura dei breakpoint di traslocazione del cromosoma 17 &amp;gt; o = 900 Kb a Monte di SOX9 nella displasia campomelica acampomelic e una displasia scheletrica mite, familiare.

&#x4EE5;&#x524D;&#x306F;&#x3001;&#x5F53;&#x793E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306F;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x53D6;&#x308C;&#x305F; t(13;17) &#x8EE2;&#x5EA7;&#x304C;&#x30ED;&#x30D3;&#x30F3; &#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9;&#x3001;&#x4F4E;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x80A9;&#x7532;&#x9AA8;&#x3001;&#x808B;&#x9AA8;&#x306E;&#x884C;&#x65B9;&#x4E0D;&#x660E;&#x306E;&#x30DA;&#x30A2;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x9AA8;&#x683C;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x306E;&#x30B9;&#x30DA;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B; 5 &#x4E16;&#x4EE3;&#x5BB6;&#x65CF;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30DD;&#x30EA;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x9023;&#x9396;&#x53CD;&#x5FDC; (PCR) &#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3068; DBA &#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x96D1;&#x7A2E;&#x306E;&#x30C7;&#x30EA;&#x30D0;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x8EE2;&#x5EA7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x5206;&#x6790;&#x3059;&#x308B;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x5404;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x4E0A;&#x306E;&#x30D6;&#x30EC;&#x30FC;&#x30AF;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x7E2E;&#x5C0F;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5F8C;&#x7D9A;&#x306E;&#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x30D6;&#x30EC;&#x30FC;&#x30AF;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x307E;&#x305F;&#x304C;&#x308B; PCR &#x306E;&#x88FD;&#x54C1;&#x306E;&#x4F11;&#x61A9;&#x3092;&#x6B63;&#x78BA;&#x306B;&#x8B58;&#x5225;&#x3002;&#x6027;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x9818;&#x57DF; Y sry &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x95A2;&#x9023;&#x9AD8;&#x30E2;&#x30D3;&#x30EA;&#x30C6;&#x30A3; &#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7; &#x30DC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; (SOX) 2 &#x3064;&#x306E;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x306E; cDNA &#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8868;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x7FFB;&#x8A33;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3; &#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8;&#x5185;&#x306E;&#x4E0A;&#x6D41;&#x7D04; 932 kb &#x3067;&#x306F;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 17 &#x30D6;&#x30EC;&#x30FC;&#x30AF;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8; &#x30DE;&#x30C3;&#x30D7;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x6570;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 17 &#x30D6;&#x30EC;&#x30FC;&#x30AF;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8; SOX9 campomelic &#x7570;&#x5F62;&#x6210; (CD) &#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B9;&#x304B;&#x3089; 1 Mb &#x307E;&#x3067;&#x306E;&#x8DDD;&#x96E2;&#x3067;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30CE;&#x30CB;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CE;&#x30FC;&#x30EB;&#x5BB6;&#x65CF; CD &#x4ED8;&#x304D;&#x682A;&#x5F0F;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B; (nonmosaic) &#x306E; CD &#x306E;&#x4EFB;&#x610F;&#x306E;&#x5831;&#x544A;&#x4F8B;&#x3088;&#x308A;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x7A4F;&#x3084;&#x304B;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x4F5D;&#x50C2;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x9AA8;&#x7570;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002; &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5831;&#x544A; SOX9 &#x304B;&#x3089;&#x3082;&#x3063;&#x3068;&#x3082;&#x8FD1;&#x4F4D;&#x306E;&#x8EE2;&#x5EA7;&#x30D6;&#x30EC;&#x30FC;&#x30AF;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B; CD &#x306E;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x7A4F;&#x3084;&#x304B;&#x306A;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x4F8B;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x5834;&#x6240;&#x3067;&#x8AAC;&#x660E; acampomelic CD &#x30B1;&#x30FC;&#x30B9;&#x5185;&#x306E;&#x30D6;&#x30EC;&#x30FC;&#x30AF;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x6D17;&#x7DF4;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;SOX9 &#x306E;&#x4E0A;&#x6D41;&#x7D04; 900 kb &#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

17 &#x756A;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x8EE2;&#x5EA7;&#x30D6;&#x30EC;&#x30FC;&#x30AF;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x7CBE;&#x5BC6;&#x30DE;&#x30C3;&#x30D4;&#x30F3;&#x30B0;&#x76EE;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4E0A;&#x6D41; SOX9 &#x306E; 900 Kb = acampomelic campomelic &#x7570;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;&#x7A4F;&#x3084;&#x304B;&#x306A;&#x3001;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x9AA8;&#x7570;&#x5F62;&#x6210;&#x3067;&#x3002;

&#xC774;&#xC804;&#xC5D0;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xADF8;&#xB8F9; &#xBCF4;&#xACE0; &#xADE0;&#xD615; &#xC7A1;&#xD78C;&#xB41C; t(13;17) &#xC804; &#xACE8;&#xACA9; &#xC774;&#xC0C1;, &#xB85C;&#xBE48; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4;, hypoplastic scapulae &#xAC08;&#xBE44;&#xBF08;&#xC758; &#xB204;&#xB77D; &#xB41C; &#xC30D; &#xB4F1;&#xC758; &#xC2A4;&#xD399;&#xD2B8;&#xB7FC;&#xACFC; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; 5 &#xC138;&#xB300; &#xAC00;&#xC871;. &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xD2B9;&#xC815; &#xB9C8;&#xCEE4; &#xC911; &#xD569; &#xD6A8;&#xC18C; &#xC5F0;&#xC1C4; &#xBC18;&#xC751; (PCR)&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xD30C;&#xC0DD; &#xC804; &#xC88C; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xCCB4;&#xC138;&#xD3EC; &#xC7A1;&#xC885;&#xC5D0;&#xC11C; DBA&#xB97C; &#xBD84;&#xC11D;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xAC01; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4;&#xC5D0; &#xC911;&#xB2E8;&#xC810; &#xC881;&#xD600; &#xC84C;&#xB2E4;. &#xC911;&#xB2E8;&#xC810;&#xC5D0; &#xAC78;&#xCE5C; PCR &#xC81C;&#xD488;&#xC758; &#xD6C4;&#xC18D; &#xC5F0;&#xC18D; &#xD734;&#xC2DD;&#xC744; &#xC815;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 17 &#xC911;&#xB2E8;&#xC810; &#xC57D; 932 kb &#xC139;&#xC2A4; &#xACB0;&#xC815; &#xC9C0;&#xC5ED; Y SRY &#xAD00;&#xB828; &#xB192;&#xC740; &#xC774;&#xB3D9;&#xC131; &#xADF8;&#xB8F9; &#xC0C1;&#xC790; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; (&#xC0AD;&#xC2A4;) noncoding &#xB300; &#xBCF8; &#xB450; &#xC774;&#xBBF8;&#xC9C0; cDNA &#xD074;&#xB860;&#xC73C;&#xB85C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB0B4;&#xC758; &#xC0C1;&#xB958;&#xC5D0; &#xB9E4;&#xD551;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; campomelic &#xBC1C;&#xC721; &#xC774;&#xC0C1; (CD)&#xC758; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0;&#xB294; sox9&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD5C;&#xB300; 1 Mb&#xC758; &#xAC70;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 17 &#xC911;&#xB2E8;&#xC810; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774; multigeneration &#xAC00;&#xC871;&#xC740; CD&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xACF5;&#xC720; &#xD558;&#xB294; &#xC7A5;&#xC560;, &#xBE44;&#xB85D; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xD45C;&#xD604; &#xD615; (nonmosaic) CD&#xC758; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB41C; &#xCF00;&#xC774;&#xC2A4; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD6E8;&#xC52C; &#xC628;&#xD654;&#xD55C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;,&#xC774; &#xACBD;&#xC6B0; etiologically &#xACE0;&#xC720; &#xACE8;&#xACA9; &#xBC1C;&#xC721;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB610;&#xB294; &#xB0A0;&#xC9DC;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xACE0; sox9&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC778;&#xC811; &#xC804; &#xC911;&#xB2E8;&#xC810;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC778;&#xD55C; CD&#xC758; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xAC00;&#xBCBC;&#xC6B4; &#xAC00;&#xC871; &#xC608;&#xB97C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC138;&#xB828; &#xB41C; acampomelic CD &#xCF00;&#xC774;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC124;&#xBA85; &#xD558;&#xB294; &#xB2E4;&#xB978; &#xACF3;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xB2E8;&#xC810; &#xBC0F; &#xC57D; 900 kb sox9&#xC758; &#xC0C1;&#xB958; &#xAC70;&#xC9D3;&#xB9D0; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;.

&#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 17 &#xC804; &#xC911;&#xB2E8;&#xC810;&#xC758; &#xC815;&#xBC00;&#xD55C; &#xB9E4;&#xD551; &amp;gt; &#xB610;&#xB294; sox9&#xC758; &#xC0C1;&#xB958; 900 Kb acampomelic campomelic &#xBC1C;&#xC721; &#xC774;&#xC0C1; &#xBC0F; &#xAC00;&#xC871;, &#xACE8;&#xACA9; &#xBC1C;&#xC721; &#xC774;&#xC0C1;&#xC5D0; =.

Nuestro grupo divulgado previamente, una familia de cinco generaciones en el que un desplazamiento equilibrado t(13;17) se asocia con un espectro de anormalidades esquel&eacute;ticas, incluyendo la secuencia de Robin, om&oacute;platos hipopl&aacute;sticos y un faltando par de costillas. Usando la reacci&oacute;n en cadena de polimerasa (PCR) con marcadores de cromosoma-espec&iacute;ficas para analizar DBA de h&iacute;bridos de c&eacute;lulas som&aacute;ticas que contiene los cromosomas de translocaci&oacute;n derivados, hemos reducido el punto de interrupci&oacute;n en cada cromosoma. Posterior secuenciaci&oacute;n de productos PCR que abarca los puntos de interrupci&oacute;n hab&iacute;a identificado precisamente las roturas. El punto de desempate del cromosoma 17 mapas aproximadamente 932 kb aguas arriba del gen de la sexo-determinaci&oacute;n regi&oacute;n grupo de alta movilidad Y SRY relacionado con caja (SOX) en una transcripci&oacute;n de los representados por dos clones de cDNA de la imagen. Un n&uacute;mero creciente de informes ha implicado a 17 puntos de interrupci&oacute;n cromosoma a una distancia de hasta 1 Mb de SOX9 en algunos casos de displasia campomelic (CD). Aunque esta familia multigeneracional tiene un trastorno que comparte algunas caracter&iacute;sticas con CD, su fenotipo es significativamente m&aacute;s suave que los casos reportados de CD (nonmosaic). Por lo tanto, este caso puede representar una displasia esquel&eacute;tica etiol&oacute;gicamente distinta o puede ser un ejemplo familiar extremadamente suave de CD, causado por la interrupci&oacute;n de desplazamiento m&aacute;s proximal de SOX9 registrados hasta la fecha. Adem&aacute;s, ha refinado el punto de interrupci&oacute;n en una caja de CD de acampomelic descrita en otra parte y han encontrado que est&aacute; situado a aproximadamente 900 kb aguas arriba de SOX9.

Fina asignaci&oacute;n de puntos de interrupci&oacute;n de translocaci&oacute;n cromosoma 17 &gt; = 900 Kb aguas arriba de SOX9 en displasia campomelic de acampomelic y una displasia esquel&eacute;tica leve, familiar.

Campomelic &#x53D1;&#x80B2;&#x4E0D;&#x826F; &#xFF08;&#x88C1;&#x8C08;&#x4F1A; &#xFF1B;114290 MIM) XY &#x6027;&#x522B;&#x9006;&#x8F6C;&#xFF0C;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x663E;&#x6027;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x7578;&#x5F62;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x7531;&#x6742;&#x5408;&#x6027; de novo &#x7A81;&#x53D8;&#x548C;&#x5468;&#x56F4;&#x5BF9; 17q SOX9 &#x57FA;&#x56E0;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x4E0E;&#x88C1;&#x8C08;&#x4F1A;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x6027;&#x53CD;&#x8F6C;&#x7684;&#x5178;&#x578B;&#x75C7;&#x72B6;&#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#xFF0C;&#x662F;&#xFF0C;&#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x7EAF;&#x5408;&#x4E3A;&#x4E00;&#x6D3E;&#x80E1;&#x8A00;&#x7A81;&#x53D8; Y440X&#x3002;&#x7531;&#x4E8E;&#x7236;&#x6BCD;&#x53CC;&#x65B9;&#x90FD;&#x4E0D;&#x643A;&#x5E26;&#x8FD9;&#x79CD; Y440X &#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x89E3;&#x91CA;&#x7EAF;&#x5408;&#x60C5;&#x51B5;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x673A;&#x5236;&#x662F;&#x8DDF;&#x5355;&#x4EB2;&#x9057;&#x4F20; isodisomy&#x3001; &#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6742;&#x4EA4;&#x3001; &#x6216;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x6362;&#x7684; de novo &#x7A81;&#x53D8;&#x3002;&#x7531;&#x4E8E;&#x75C5;&#x4EBA;&#x7684;&#x4FA7;&#x7FFC; SOX9 &#x7684; 6 &#x4E2A;&#x5FAE;&#x536B;&#x661F;&#x6807;&#x8BB0;&#x6742;&#x5408;&#x6027;&#xFF0C;&#x88AB;&#x6392;&#x9664;&#x5728;&#x5355;&#x4EB2;&#x9057;&#x4F20; isodisomy &#x548C;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8DE8;&#x8D8A;&#x3002;&#x57FA;&#x56E0;&#x5185;&#x6291;&#x5236;&#x5355;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x591A;&#x6001;&#x6027;&#x5206;&#x6790;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x7684;&#x5408;&#x5B50;&#x7A81;&#x53D8;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x6362;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x6D89;&#x53CA;&#x81F3;&#x5C11; 440 &#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x548C;&#x6700; 2,208 &#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x7684; de novo &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x4EA7;&#x5987;&#x548C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x7684;&#x7236;&#x4EB2;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x4EA4;&#x6D41;&#x3002;&#x514B;&#x9686;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E;&#x7EAF;&#x5408;&#x7A81;&#x53D8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6784;&#x6210;&#x4E86;&#x7EA6; 80%&#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#xFF0C;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4EBA;&#x53E3;&#x800C;&#x7EA6;&#x6709; 20%&#x662F;&#x663E;&#x6027;&#x7A81;&#x53D8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x6742;&#x5408;&#x6027; Y440X &#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x524D;&#x9762;&#x6240;&#x8FF0;&#x4E09;&#x4E2A; CD &#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x5728;&#x4E03;&#x4E2A;&#x989D;&#x5916;&#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x6784;&#x6210; SOX9 &#x6700;&#x9891;&#x7E41;&#x590D;&#x53D1;&#x6027;&#x7A81;&#x53D8;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x75C5;&#x4EBA;&#x7ECF;&#x5E38;&#x6709;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6E29;&#x548C;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x4E0E;&#x66F4;&#x957F;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x7531;&#x4E8E;&#x4E00;&#x4E9B;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x86CB;&#x767D;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BF9; SOX9 &#x4FDD;&#x7559;&#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x5982;&#x56FE;&#x6240;&#x793A;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x67D3;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x3002;&#x75C5;&#x4EBA;&#x5B58;&#x6D3B; 3 &#x4E2A;&#x6708;&#x7684;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x56E0;&#x6B64;&#x53EF;&#x80FD;&#x7531; homozygosity hypomorphic&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x5B8C;&#x6574;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9576;&#x5D4C;&#x7ED3;&#x5408;&#x89E3;&#x91CA;&#x8BF4;&#x3002;&#x8FD9;&#x662F;&#x6211;&#x4EEC;&#x6240;&#x77E5;&#xFF0C;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x6362;&#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684; de novo &#x7A81;&#x53D8;&#x57FA;&#x56E0;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E2D;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#x62A5;&#x544A;&#x3002;

&#x7EAF;&#x5408;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4; SOX9 &#x4E2D;&#x5360;&#x4E3B;&#x5BFC;&#x5730;&#x4F4D;&#x7684;&#x969C;&#x788D; campomelic &#x53D1;&#x80B2;&#x4E0D;&#x826F;&#xFF1A; &#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x6362;&#x7684;&#x4E00;&#x4F8B;&#x3002;

Campomelic dysplasia (CD; MIM 114290), an autosomal dominant skeletal malformation syndrome with XY sex reversal, is caused by heterozygous de novo mutations in and around the SOX9 gene on 17q. We report a patient with typical signs of CD, including sex reversal, who was, surprisingly, homozygous for the nonsense mutation Y440X. Since neither parent carried the Y440X mutation, possible mechanisms explaining the homozygous situation were a de novo mutation followed by uniparental isodisomy, somatic crossing over, or gene conversion. As the patient was heterozygous for six microsatellite markers flanking SOX9, uniparental isodisomy and somatic crossing over were excluded. Analysis of intragenic single-nucleotide polymorphisms suggested that the homozygous mutation arose by a mitotic gene conversion event involving exchange of at least 440 nucleotides and at most 2,208 nucleotides between a de novo mutant maternal allele and a wild-type paternal allele. Analysis of cloned alleles showed that homozygous mutant cells constituted about 80% of the leukocyte cell population of the patient, whereas about 20% were heterozygous mutant cells. Heterozygous Y440X mutations, previously described in three CD cases, have been identified in seven additional cases, thus constituting the most frequent recurrent mutations in SOX9. These patients frequently have a milder phenotype with longer survival, possibly because of the retention of some transactivation activity of the mutant protein on SOX9 target genes, as shown by cell transfection experiments. The fact that the patient survived for 3 months may thus be explained by homozygosity for a hypomorphic rather than a complete loss-of-function allele, in combination with somatic mosaicism. This is, to our knowledge, the first report of mitotic gene conversion of a wild-type allele by a de novo mutant allele in humans.

A homozygous nonsense mutation in SOX9 in the dominant disorder campomelic dysplasia: a case of mitotic gene conversion.

Dysplasie Campomelic (CD ; MIM 114290), un syndrome autosomique malformation squelettique dominante avec inversion de sexe XY, est caus&eacute;e par des mutations h&eacute;t&eacute;rozygotes de novo dans et autour du g&egrave;ne SOX9 sur 17q. Nous rapportons un patient pr&eacute;sentant des signes typiques de CD, y compris l&#39;inversion sexuelle, qui a &eacute;t&eacute;, &eacute;tonnamment, homozygote pour la mutation non-sens Y440X. Puisque aucun des deux parents &eacute;taient porteurs de la mutation Y440X, m&eacute;canismes possibles expliquant la situation homozygote ont une mutation de novo, suivie d&#39;isodisomy uniparentale, enjambement somatique ou conversion g&eacute;nique. Le patient &eacute;tait h&eacute;t&eacute;rozygote pour six marqueurs microsatellites flanquant SOX9, uniparentale isodisomy et enjambement somatique &eacute;taient exclus. Analyse des intrag&eacute;niques polymorphismes mononucl&eacute;otidiques sugg&egrave;re que la mutation homozygote est n&eacute;e par un ph&eacute;nom&egrave;ne de conversion g&eacute;nique mitotique impliquant l&#39;&eacute;change d&#39;au moins 440 nucl&eacute;otides et d&#39;au plus 2 208 nucl&eacute;otides entre un all&egrave;le maternel mutant de novo et un all&egrave;le paternel de type sauvage. Analyse des all&egrave;les clon&eacute;s ont montr&eacute; que les cellules mutantes homozygotes constituent environ 80 % de la population de cellules de leucocyte du patient, alors qu&#39;environ 20 % &eacute;taient des cellules mutantes h&eacute;t&eacute;rozygotes. Des mutations h&eacute;t&eacute;rozygotes Y440X, d&eacute;crites pr&eacute;c&eacute;demment dans le cas de trois CD, ont &eacute;t&eacute; identifi&eacute;es dans sept cas suppl&eacute;mentaires, ce qui constitue les plus fr&eacute;quentes mutations r&eacute;currentes SOX9. Souvent, ces patients ont un ph&eacute;notype plus doux avec une survie plus longue, peut-&ecirc;tre &agrave; cause de la r&eacute;tention d&#39;une certaine activit&eacute; de la prot&eacute;ine mutante sur SOX9 transactivation cible g&egrave;nes, comme le montrent les exp&eacute;riences de transfection de cellules. Le fait que le patient a surv&eacute;cu pendant 3 mois peut donc s&#39;expliquer par homozygotie pour un hypomorphic plut&ocirc;t qu&#39;un all&egrave;le de perte de fonction compl&egrave;te, en combinaison avec le mosa&iuml;sme somatique. C&#39;est, &agrave; notre connaissance, le premier rapport de conversion g&eacute;nique mitotique d&#39;un all&egrave;le sauvage par un all&egrave;le de mutant de novo chez l&#39;homme.

Une mutation non-sens homozygotes SOX9 dans la dysplasie de campomelic dominant disorder : un cas de conversion g&eacute;nique mitotique.

Eine homozygote Nonsense-Mutation in SOX9 in der herrschenden Unordnung campomelic Dysplasie: ein Fall, der mitotischen Genkonversion.

Displasia campomelica (CD; MIM 114290), una sindrome autosomica dominante malformazione scheletrica con inversione sessuale XY, &egrave; causata da mutazioni eterozigoti de novo in e attorno il gene SOX9 su 17q. Segnaliamo un paziente con segni tipici di CD, tra cui inversione sessuale, che fu, sorprendentemente, omozigoti per la mutazione di assurdit&agrave; Y440X. Poich&eacute; n&eacute; padre trasportato la mutazione Y440X, possibili meccanismi che spiegano la situazione omozigote erano una mutazione de novo seguita da Disomia isodisomy, crossing over somatico o conversione del gene. Come il paziente era eterozigote per sei marcatori microsatellite fiancheggianti SOX9, disomia isodisomy e crossing over somatico sono state escluse. Analisi dei polimorfismi a singolo nucleotide intragenic ha suggerito che la mutazione omozigote nata da un evento di conversione genica mitotica che coinvolgono scambio di nucleotidi almeno 440 e al massimo 2.208 nucleotidi tra un de novo mutante allele materno e un allele paterno wild-type. Analisi degli alleli clonati ha dimostrato che cellule omozigote mutante costituivano circa l&#39;80% della popolazione cellulare dei leucociti del paziente, considerando che circa il 20% erano eterozigoti cellule mutanti. Y440X mutazioni eterozigoti, descritte in precedenza in tre CD i casi, sono state identificate in sette casi supplementari, costituendo cos&igrave; le pi&ugrave; frequenti mutazioni ricorrenti in SOX9. Questi pazienti spesso hanno un fenotipo pi&ugrave; lieve con sopravvivenza pi&ugrave; lunga, forse a causa della ritenzione di alcune attivit&agrave; di transattivazione della proteina mutante su SOX9 target geni, come dimostrato dagli esperimenti di transfezione delle cellule. Il fatto che il paziente &egrave; sopravvissuto per 3 mesi pu&ograve; essere spiegato cos&igrave; omozigosi per un hypomorphic piuttosto che un allele completo perdita di funzione, in combinazione con mosaicismo somatico. Questo &egrave;, a nostra conoscenza, il primo rapporto di conversione genica mitotica di un allele wild-type di un allele mutante di de novo in esseri umani.

Una mutazione omozigote sciocchezze in SOX9 la displasia campomelica disturbo dominante: un caso di conversione genica mitotica.

Campomelic &#x7570;&#x5F62;&#x6210; (CD;MIM 114290&#xFF09;&#x3001;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x512A;&#x6027;&#x306E;&#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x306A;&#x9AA8;&#x683C;&#x5947;&#x5F62;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x3092; XY &#x30BB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x9006;&#x8EE2;&#x30D8;&#x30C6;&#x30ED; de novo &#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3067; 17q &#x4E0A;&#x306E; SOX9 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x4E2D;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9A5A;&#x3044;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x30CA;&#x30F3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x5909;&#x7570; Y440X &#x306E;&#x30DB;&#x30E2;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x60A3;&#x8005;&#x6027;&#x5225;&#x9006;&#x8EE2;&#x3092;&#x542B;&#x3080; CD &#x306E;&#x5178;&#x578B;&#x7684;&#x306A;&#x5146;&#x5019;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3069;&#x3061;&#x3089;&#x306E;&#x89AA; Y440X &#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x904B;&#x3093;&#x3060;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x30DB;&#x30E2;&#x63A5;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x72B6;&#x6CC1;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x304B;&#x3089; isodisomy&#x3001;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B9; &#x30AA;&#x30FC;&#x30D0;&#x30FC;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5909;&#x63DB;&#x304C;&#x7D9A;&#x304F; de novo &#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x60A3;&#x8005;&#x306F;&#x516D;&#x3064;&#x306E;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; &#x30B5;&#x30C6;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C8; &#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x4E26;&#x3076; SOX9 &#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x306E;&#x3067;&#x304B;&#x3089; isodisomy &#x3068;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B9; &#x30AA;&#x30FC;&#x30D0;&#x30FC;&#x304C;&#x9664;&#x5916;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30DB;&#x30E2;&#x63A5;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082; 440 &#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#x3068;&#x305B;&#x3044;&#x305C;&#x3044; 2,208 &#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#x6BCD;&#x4F53;&#x306E;&#x30A2;&#x30EC;&#x30EB;&#x5909;&#x7570; de novo &#x3068;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x7236;&#x65B9;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x9593;&#x306E;&#x4EA4;&#x63DB;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5909;&#x63DB;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x751F;&#x3058;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5358;&#x4E00;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x591A;&#x5F62;&#x306E;&#x89E3;&#x6790;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D04; 20 &#xFF05; &#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x5909;&#x7570;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x30DB;&#x30E2;&#x5909;&#x7570;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4EBA;&#x53E3;&#x306E;&#x7D04; 80 &#xFF05; &#x3092;&#x69CB;&#x6210;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;3&#x679A;&#x306E; CD &#x306E;&#x5834;&#x5408;&#x3001;&#x524D;&#x8FF0;&#x306E;&#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x63A5;&#x5408;&#x6027;&#x306E; Y440X &#x5909;&#x7570; SOX9 &#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x518D;&#x767A;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x69CB;&#x6210; 7 &#x306E;&#x8FFD;&#x52A0;&#x4F8B;&#x3067;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306F;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x9577;&#x304F;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x7A4F;&#x3084;&#x304B;&#x306A;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x6D3B;&#x52D5; SOX9 &#x4E0A;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x4FDD;&#x6301;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x5B9F;&#x9A13;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x793A;&#x3059;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5B9F;&#x969B;&#x306B;&#x306F; 3 &#x30F6;&#x6708;&#x9593;&#x3092;&#x751F;&#x304D;&#x5EF6;&#x3073;&#x305F;&#x60A3;&#x8005;&#x306B;&#x5F93;&#x3063;&#x3066;&#x3001;lrp 6 &#x30CF;&#x30A4;&#x30DD;&#x30E2;&#x30EB;&#x30D5;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30E2;&#x30B6;&#x30A4;&#x30AF;&#x3068;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3066;&#x3001;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A;&#x640D;&#x5931;&#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x540C;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8AAC;&#x660E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x77E5;&#x8B58;&#x306B;&#x306F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; de novo &#x5909;&#x7570;&#x30A2;&#x30EC;&#x30EB;&#x4EBA;&#x9593;&#x3067;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5909;&#x63DB;&#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x5831;&#x544A;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x306A;&#x969C;&#x5BB3; campomelic &#x7570;&#x5F62;&#x6210; SOX9 &#x3067;&#x306E;&#x30DB;&#x30E2;&#x306E;&#x30CA;&#x30F3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;: &#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5909;&#x63DB;&#x306E;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B9;&#x3002;

Campomelic &#xBC1C;&#xC721; &#xC774;&#xC0C1; (CD; MIM 114290) XY &#xC131; &#xBC18;&#xC804; &#xB41C; &#xC0C1; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xACE8;&#xACA9; &#xAE30;&#xD615; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; 17q&#xC5D0; SOX9 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC548;&#xD30E; heterozygous &#xB4DC; &#xB178; &#xBCF4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294;, &#xC758;&#xC678;&#xB85C;, &#xB10C;&#xC13C;&#xC2A4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; Y440X homozygous CD, &#xC139;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC804; &#xB4F1;&#xC758; &#xC804;&#xD615;&#xC801;&#xC778; &#xC9D5;&#xD6C4;&#xC640; &#xD658;&#xC790; &#xBCF4;&#xACE0;. &#xC5B4;&#xB290; &#xBD80;&#xBAA8;&#xAC00; Y440X &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC2E4;&#xC2DC;, &#xC774;&#xD6C4; homozygous &#xC0C1;&#xD669;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD558; &#xACE0; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xB4A4;&#xC5D0; &#xB2E8; isodisomy, &#xCCB4;&#xC138;&#xD3EC; &#xD06C;&#xB85C;&#xC2A4; &#xC624;&#xBC84; &#xB610;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD658; &#xB4DC; &#xB178; &#xBCF4; &#xBCC0;&#xC774; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD658;&#xC790;&#xB294; 6 microsatellite &#xB9C8;&#xCEE4; SOX9 &#xCE21;&#xBA74; heterozygous, &#xB2E8; isodisomy&#xC640; &#xCCB4;&#xC138;&#xD3EC; &#xAC74;&#xB108; &#xC81C;&#xC678; &#xD588;&#xB2E4;. Intragenic &#xB2E8;&#xC77C; &#xB274;&#xD074;&#xB808;&#xC624;&#xD2F0;&#xB4DC; polymorphisms &#xBD84;&#xC11D; &#xC81C;&#xC548; homozygous &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC774;&#xC0C1; 440 &#xB274;&#xD074;&#xB808;&#xC624;&#xD2F0;&#xB4DC;&#xC640; &#xB4DC; &#xB178; &#xBCF4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBAA8;&#xC131; &#xB300;&#xB9BD; &#xBC0F; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xC544;&#xBC84;&#xC9C0;&#xC758; &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xCD5C;&#xB300; 2208 &#xB274;&#xD074;&#xB808;&#xC624;&#xD2F0;&#xB4DC; &#xAD50;&#xD658; &#xAD00;&#xB828; mitotic &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC804;&#xD658; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;&#xC5D0; &#xC57D; 20%&#xAC00; heterozygous &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC; &#xBCF5;&#xC81C; &#xB41C; &#xB300;&#xB9BD; &#xBD84;&#xC11D; homozygous &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC778;&#xAD6C;&#xC758; &#xC57D; 80% &#xAD6C;&#xC131; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; sox9&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xAC00;&#xC7A5; &#xBE48;&#xBC88;&#xD55C; &#xC7AC;&#xBC1C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xAD6C;&#xC131; 7 &#xCD94;&#xAC00; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0;&#xC11C; 3 CD&#xC758; &#xACBD;&#xC6B0; &#xC55E;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC124;&#xBA85;&#xD55C; heterozygous Y440X &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD658;&#xC790; &#xC790;&#xC8FC; &#xC624;&#xB798; &#xC0DD;&#xC874; &#xC628;&#xD654;&#xD55C; &#xD615;, &#xC544;&#xB9C8;&#xB3C4; sox9&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80; transactivation &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xBCF4;&#xC874; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790;, &#xC138;&#xD3EC; transfection &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC640; &#xAC19;&#xC774;. 3 &#xAC1C;&#xC6D4; &#xB3D9;&#xC548; &#xC0B4;&#xC544;&#xB0A8;&#xC740; &#xD658;&#xC790; &#xCCB4;&#xC138;&#xD3EC; mosaicism&#xC640; &#xD568;&#xAED8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC644;&#xC804; &#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC190;&#xC2E4; &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCF4;&#xB2E4;&#xB294; hypomorphic homozygosity&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC124;&#xBA85; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC0AC;&#xC2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC9C0;&#xC2DD;, &#xB4DC; &#xB178; &#xBCF4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xCCB4; &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778; &#xAC04;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD615; &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; mitotic &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD658;&#xC758; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;.

&#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xC7A5;&#xC560; campomelic &#xBC1C;&#xC721; &#xC774;&#xC0C1;&#xC5D0; SOX9 homozygous &#xB10C;&#xC13C;&#xC2A4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;: mitotic &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD658;&#xC758; &#xACBD;&#xC6B0;.

Displasia campomelic (CD; MIM 114290), un s&iacute;ndrome de Malformaci&oacute;n esquel&eacute;tica dominante autos&oacute;mico con reversi&oacute;n de sexo XY, es causado por mutaciones de novo de heterocigotos en y alrededor del gene SOX9 en 17q. Divulgamos a un paciente con las muestras t&iacute;picas de CD, incluyendo reversi&oacute;n de sexo, que era, sorprendentemente, homocig&oacute;tico para la mutaci&oacute;n de absurdo Y440X. Puesto que ninguno de los padres llevaron la mutaci&oacute;n Y440X, posibles mecanismos explicando la situaci&oacute;n homocig&oacute;tica fueron una mutaci&oacute;n de novo, seguida por isodisomy uniparental, cruzando som&aacute;tica o conversi&oacute;n del gene. Pues el paciente era heterozig&oacute;tico para seis marcadores microsat&eacute;lites flanqueando SOX9, isodisomy uniparental y som&aacute;tico cruzando fueron excluidos. An&aacute;lisis de los polimorfismos de nucle&oacute;tido intrag&eacute;nicas sugieren que la mutaci&oacute;n homocig&oacute;tica surgi&oacute; por un acontecimiento de la conversi&oacute;n de gene mit&oacute;tica que implica intercambio de nucle&oacute;tidos menos 440 y en la mayor&iacute;a de 2.208 nucle&oacute;tidos entre un alelo maternal mutante de novo y un alelo paternal. An&aacute;lisis de alelos clonados demostr&oacute; que las c&eacute;lulas mutantes homocig&oacute;ticas constituyen alrededor del 80% de la poblaci&oacute;n celular de leucocitos del paciente, mientras que aproximadamente el 20% eran las c&eacute;lulas mutantes heterozig&oacute;ticas. Mutaciones heterozig&oacute;ticas de Y440X, descritas previamente en CD tres casos, se han identificado en siete casos adicionales, constituyendo as&iacute; las mutaciones m&aacute;s frecuentes de la recurrentes en SOX9. Con frecuencia, estos pacientes tienen un fenotipo m&aacute;s suave con una supervivencia m&aacute;s larga, posiblemente debido a la retenci&oacute;n de una cierta actividad de transactivaci&oacute;n de la prote&iacute;na mutada en SOX9 objetivo genes, como se muestra por experimentos de transfecci&oacute;n celular. El hecho de que el paciente sobrevivi&oacute; por 3 meses as&iacute; puede explicarse por la calidad de homozigoto para un hipom&oacute;rfica en lugar de un alelo de p&eacute;rdida de funci&oacute;n completo, en combinaci&oacute;n con mosaicismo som&aacute;tico. Esto es, a nuestro conocimiento, el primer informe de conversi&oacute;n del gene mit&oacute;tica de un alelo de un alelo mutante de novo en seres humanos.

Una mutaci&oacute;n de absurdo homocig&oacute;tica en SOX9 en la displasia campomelic de desorden dominante: un caso de conversi&oacute;n del gene mit&oacute;tico.

&#x4FC3;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7D20; (Epo) &#x662F;&#x7F3A;&#x6C27;&#x7684;&#x5E94;&#x529B;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x5176;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;EpoR erythropoietic &#x54CD;&#x5E94;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x3002;EpoR &#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x89E3;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x662F;&#x5F88;&#x5927;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4E0A;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x5E76;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x8C31;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53EF;&#x4EE5;&#x7528;&#x6D41;&#x5F0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x672F;&#x6765;&#x6807;&#x8BC6;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94; Ter119 + CD71highFSChigh &#x65E9;&#x671F;&#x9664;&#x8349;&#x5242;&#x5B50;&#x96C6;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x813E;&#x810F;&#xFF0C;erythropoietic &#x50A8;&#x5907;&#x5668;&#x5B98;&#x65E9;&#x671F;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51FA;&#x5E2D;&#x9891;&#x7387;&#x8F83;&#x4F4E;&#xFF0C;&#x800C;&#x6B63;&#x5728;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7387;&#x9AD8;&#x4E8E;&#x7B49;&#x6548;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x4E2D;&#x3002;&#x813E;&#x65E9;&#x671F;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6BD4;&#x4F8B;&#x5F88;&#x9AD8; coexpressed Fas&#xFF0C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x53D7;&#x4F53;&#x548C;&#x5176;&#x914D;&#x4F53; FasL&#x3002;Fas &#x6297;&#x4F53;&#x9633;&#x6027;&#x65E9;&#x671F;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x5927;&#x5F97;&#x591A;&#xFF0C;coexpress &#x819C;&#x8054;&#x86CB;&#x767D; V &#x6BD4;&#x7B49;&#x6548;&#x7684; Fas &#x8D1F;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E; Fas &#x4ECB;&#x5BFC;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x9664;&#x8349;&#x5242;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x51E0;&#x4E2A;&#x9F20;&#x6807;&#x6A21;&#x578B; erythropoietic &#x7684;&#x538B;&#x529B;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; &beta;-&#x5730;&#x4E2D;&#x6D77;&#x8D2B;&#x8840;&#x548C;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x591A;&#x75C7;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E0B;&#x8C03;&#x7684; Fas &#x548C; FasL &#x4ECE;&#x5176;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x813E;&#x65E9;&#x671F;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9891;&#x7387;&#x6025;&#x5267;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5355;&#x6B21;&#x6CE8;&#x5C04; Epo &#x7684;&#x4E13;&#x95E8;&#x9547;&#x538B;&#x65E9;&#x671F;&#x9664;&#x8349;&#x5242; Fas &#x53CA; FasL &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;Fas &#x548C; FasL &#x662F;&#x8D1F;&#x76D1;&#x7BA1;&#x8005;&#x7684;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x3002;&#x9664;&#x8349;&#x5242; Fas &#x548C; FasL &#x4ECB;&#x5BFC; Epo &#x5236;&#x6B62;&#x662F;&#x4FBF;&#x4E8E;&#x9664;&#x8349;&#x5242;&#x6269;&#x5927;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x5E94;&#x529B;&#x53CD;&#x5E94;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;

&#x4FC3;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7D20;&#x7684; Fas-FasL &#x5171;&#x8868;&#x8FBE;&#x6291;&#x5236;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x9664;&#x8349;&#x5242;&#x6269;&#x5F20;&#x671F;&#x95F4;&#x4F53;&#x5185; erythropoietic &#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;

Erythropoietin (Epo) is the principal regulator of the erythropoietic response to hypoxic stress, through its receptor, EpoR. The EpoR signals mediating the stress response are largely unknown, and the spectrum of progenitors that are stress responsive is not fully defined. Here, we used flow cytometry to identify stress-responsive Ter119+CD71highFSChigh early erythroblast subsets in vivo. In the mouse spleen, an erythropoietic reserve organ, early erythroblasts were present at lower frequencies and were undergoing higher rates of apoptosis than equivalent cells in bone marrow. A high proportion of splenic early erythroblasts coexpressed the death receptor Fas, and its ligand, FasL. Fas-positive early erythroblasts were significantly more likely to coexpress annexin V than equivalent, Fas-negative cells, suggesting that Fas mediates early erythroblast apoptosis in vivo. We examined several mouse models of erythropoietic stress, including erythrocytosis and beta-thalassemia. We found a dramatic increase in the frequency of splenic early erythroblasts that correlated with down-regulation of Fas and FasL from their cell surface. Further, a single injection of Epo specifically suppressed early erythroblast Fas and FasL mRNA and cell-surface expression. Therefore, Fas and FasL are negative regulators of erythropoiesis. Epo-mediated suppression of erythroblast Fas and FasL is a novel stress response pathway that facilitates erythroblast expansion in vivo.

Suppression of Fas-FasL coexpression by erythropoietin mediates erythroblast expansion during the erythropoietic stress response in vivo.

L&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tine (Epo) est le principal r&#xE9;gulateur de la r&#xE9;ponse &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tique au stress hypoxique, par le biais de son r&#xE9;cepteur, EpoR. Les signaux EPOR m&#xE9;diation de la r&#xE9;ponse au stress sont largement inconnues, et le spectre des prog&#xE9;niteurs qui sont sensibles du stress n&#x26;#39;est pas enti&#xE8;rement d&#xE9;fini. Ici, nous avons utilis&#xE9; la cytom&#xE9;trie en flux pour identifier r&#xE9;ponse au stress Ter119 + de sous-ensembles CD71highFSChigh &#xE9;rythroblastiques d&#xE9;but in vivo. Dans la rate de souris, un organe de r&#xE9;serve &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tique, &#xE9;rythroblastes d&#xE9;but &#xE9;taient pr&#xE9;sents &#xE0; des fr&#xE9;quences plus basses et ont &#xE9;t&#xE9; l&#x26;#39;objet d&#x26;#39;un taux plus &#xE9;lev&#xE9; de l&#x26;#39;apoptose des cellules &#xE9;quivalentes que dans la moelle osseuse. Une forte proportion de la rate &#xE9;rythroblastes d&#xE9;but coexprim&#xE9; la voie Fas r&#xE9;cepteur de mort, et son ligand, FasL. Fas-positives &#xE9;rythroblastes d&#xE9;but &#xE9;taient significativement plus susceptibles de coexpress annexine V que l&#x26;#39;&#xE9;quivalent, Fas-n&#xE9;gative des cellules, ce qui sugg&#xE8;re que la m&#xE9;diation Fas apoptose des &#xE9;rythroblastes d&#xE9;but in vivo. Nous avons examin&#xE9; plusieurs mod&#xE8;les de souris de stress &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tique, y compris &#xE9;rythrocytose et la b&#xEA;ta-thalass&#xE9;mie. Nous avons trouv&#xE9; une augmentation spectaculaire de la fr&#xE9;quence des &#xE9;rythroblastes spl&#xE9;niques pr&#xE9;coces en corr&#xE9;lation avec la r&#xE9;gulation n&#xE9;gative de Fas et FasL &#xE0; partir de leur surface de la cellule. En outre, une injection unique de l&#x26;#39;Epo sp&#xE9;cifiquement supprim&#xE9; Fas &#xE9;rythroblaste pr&#xE9;coce et l&#x26;#39;ARNm de FasL et la surface des cellules d&#x26;#39;expression. Par cons&#xE9;quent, Fas et FasL sont des r&#xE9;gulateurs n&#xE9;gatifs de l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se. Epo-m&#xE9;diation suppression de &#xE9;rythroblaste Fas et FasL est une voie de stress roman r&#xE9;ponse qui facilite l&#x26;#39;expansion des &#xE9;rythroblastes in vivo.

R&#xE9;pression de la Fas-FasL coexpression par &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tine &#xE9;rythroblaste m&#xE9;diateur expansion au cours de la r&#xE9;ponse au stress &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tique in vivo

Erythropoetin (Epo) ist der wichtigste Regulator der erythropoetischen Reaktion auf Hypoxie Spannung, durch seinen Rezeptor, EpoR. Die Vermittlung der Stressantwort EpoR-Signale sind weitgehend unbekannt, und das Spektrum der Vorl&auml;uferzellen, die Spannung reagieren ist nicht vollst&auml;ndig definiert. Hier haben wir Durchflusszytometrie verwendet, um Stress-responsive Ter119 + CD71highFSChigh fr&uuml;he Erythroblast Teilmengen in-vivo zu identifizieren. In der Maus Milz, erythropoetische Reservat Organ fr&uuml;he Erythroblasten waren anwesend bei niedrigeren Frequenzen und h&ouml;here Raten von Apoptosis als gleichwertige Zellen im Knochenmark unterzogen wurden. Ein hoher Anteil der Milz fr&uuml;hen Erythroblasten coexpressed den Tod-Rezeptor Fas und sein Ligand, FasL. FAS-positivem fr&uuml;he Erythroblasten waren deutlich h&auml;ufiger zu coexpress annexin V als gleichwertige, Fas-Negative Zellen, was darauf hindeutet, dass Fas vermittelt fr&uuml;hen Erythroblast Apoptosis in-vivo. Wir untersuchten verschiedene Mausmodelle erythropoetische Stress, einschlie&szlig;lich Erythrozytose und Beta-Thalass&auml;mie. Wir fanden einen dramatischen Anstieg der H&auml;ufigkeit der Milz fr&uuml;hen Erythroblasten, die korreliert mit Herunterregulation Fas und FasL aus ihrer Zellenoberfl&auml;che. Dar&uuml;ber hinaus unterdr&uuml;ckt eine einzige Injektion von Epo speziell fr&uuml;he Erythroblast Fas und FasL mRNA und Zelloberfl&auml;che Ausdruck. Daher sind Fas und FasL negativen Regulatoren der Erythropoese. EPO-vermittelte Unterdr&uuml;ckung Erythroblast Fas und FasL ist eine neuartige Spannung Antwort, die Erythroblast in-vivo Erweiterungsm&ouml;glichkeiten.

Unterdr&uuml;ckung der Fas-FasL Coexpression von Erythropoetin vermittelt Erythroblast Expansion in die erythropoetische Stressantwort in-vivo.

Eritropoietina (Epo) &egrave; il principale regolatore della risposta allo stress ipossico, attraverso il suo recettore, EpoR eritropoietica. I segnali EpoR mediando la risposta allo stress sono in gran parte sconosciuti, e lo spettro di progenitori che sono stress reattivo non &egrave; completamente definito. Qui, abbiamo utilizzato la citometria a flusso per identificare lo stress-responsive Ter119 + CD71highFSChigh primi eritroblasti sottoinsiemi in vivo. Nella milza del mouse, un organo di riserva eritropoietica, eritroblasti primi erano presenti a frequenze pi&ugrave; basse e sono stati sottoposti a tassi pi&ugrave; elevati di apoptosis equivalente delle cellule nel midollo osseo. Una proporzione elevata degli eritroblasti primi spleniche coespressi il recettore di morte Fas e il ligando, FasL. FAS-positivi primi eritroblasti erano significativamente pi&ugrave; propensi a coesprimere annexin V equivalente, Fas-negativo delle cellule, suggerendo che Fas da intermediario primi eritroblasti apoptosi in vivo. Abbiamo esaminato diversi modelli murini di stress eritropoietica, compresi eritrocitosi e beta-talassemia. Abbiamo trovato un drammatico aumento della frequenza degli eritroblasti primi spleniche che correlata con down-regulation di Fas e FasL dalla loro superficie cellulare. Ulteriormente, una singola iniezione di Epo in particolare soppresso eritroblasti primi Fas e FasL mRNA e superficie cellulare espressione. Pertanto, Fas e FasL sono regolatori negativi dell&#39;eritropoiesi. EPO-mediata soppressione degli eritroblasti Fas e FasL &egrave; un percorso di risposta stress romanzo che facilita l&#39;espansione di eritroblasti in vivo.

Soppressione del Fas-FasL coexpression di eritropoietina media espansione eritroblasti durante la risposta allo stress eritropoietica in vivo.

&#x30A8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30ED;&#x30DD;&#x30A8;&#x30C1;&#x30F3;&#xFF08;EPO&#xFF09;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3001;EPOR&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x9020;&#x8840;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3092;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;EPOR&#x4FE1;&#x53F7;&#x306F;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x306E;&#x30B9;&#x30DA;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x306F;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;TER119 + CD71highFSChigh&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x30D5;&#x30ED;&#x30FC;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30E1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x813E;&#x81D3;&#x3001;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x4E88;&#x5099;&#x81D3;&#x5668;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x306F;&#x3001;&#x4F4E;&#x3044;&#x5468;&#x6CE2;&#x6570;&#x3067;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3001;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x306B;&#x76F8;&#x5F53;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x3088;&#x308A;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x5272;&#x5408;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x813E;&#x81D3;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x306E;&#x5272;&#x5408;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044;&#x6B7B;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;Fas&#x3092;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x305B;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x305D;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3001;Fas&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3002; FAS-&#x967D;&#x6027;&#x65E9;&#x671F;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x540C;&#x7B49;&#x306E;Fas&#x9670;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;V&#x306B;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x9AD8;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x306E;Fas&#x5A92;&#x4ECB;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x5897;&#x52A0;&#x75C7;&#x3001;&#x3B2;-&#x30B5;&#x30E9;&#x30BB;&#x30DF;&#x30A2;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x304B;&#x3089;Fas&#x3068;FasL&#x306E;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x813E;&#x81D3;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x306E;&#x983B;&#x5EA6;&#x304C;&#x5287;&#x7684;&#x306A;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;EPO&#x306E;&#x5358;&#x56DE;&#x6CE8;&#x5C04;&#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x306E;Fas&#x3068;FasL&#x306E;mRNA&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;Fas&#x3068;FasL&#x306F;&#x3001;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x8CA0;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;Fas&#x3068;FasL&#x306E;EPO&#x5A92;&#x4ECB;&#x6291;&#x5236;&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x306E;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;

&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30ED;&#x30DD;&#x30A8;&#x30C1;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6642;&#x306E;&#x30A8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30ED;&#x30DD;&#x30A8;&#x30C1;&#x30F3;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x81A8;&#x5F35;&#x306B;&#x3088;&#x308B;Fas&#x8A98;&#x5C0E;FasL&#x306E;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x6291;&#x5236;

Erythropoietin (Epo) erythropoietic Epor&#xC758; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; hypoxic &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xC8FC; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; &#xC911;&#xC7AC; EpoR &#xC2E0;&#xD638; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC54C; &#xC218; &#xC788;&#xC73C;&#xBA70; progenitors&#xB294; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xC2A4;&#xD399;&#xD2B8;&#xB7FC;&#xC744; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xC815;&#xC758; &#xB418;&#xC9C0;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751; Ter119 + CD71highFSChigh &#xCD08;&#xAE30; erythroblast &#xD558;&#xC704; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC2DD;&#xBCC4; cytometry &#xC0AC;&#xC6A9;. &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBE44;&#xC7A5;, erythropoietic &#xBCF4;&#xC720; &#xAE30;&#xAD00;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870;&#xAE30; erythroblasts &#xB0AE;&#xC740; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC11D; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xACE8; &#xC218;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xC140; &#xBCF4;&#xB2E4; apoptosis&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC18D;&#xB3C4; &#xACAA;&#xACE0; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xBE44;&#xC7A5; &#xCD08;&#xAE30; erythroblasts&#xC758; &#xBE44;&#xC728;&#xC774; &#xB192;&#xC740; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; Fas, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xADF8; ligand FasL coexpressed. Fas &#xC591;&#xC131; &#xCD08;&#xAE30; erythroblasts &#xD6E8;&#xC52C; &#xB354; &#xB9CE;&#xC740; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xB3D9;&#xC77C;, Fas &#xC74C;&#xC218;&#xAC00; &#xC140;, Fas vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD08;&#xAE30; erythroblast apoptosis &#xC911;&#xC7AC; &#xC81C;&#xC548; &#xBCF4;&#xB2E4; V annexin coexpress &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; erythropoietic &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;, erythrocytosis &#xBC0F; &#xBCA0;&#xD0C0;-thalassemia&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; &#xAC80;&#xC0AC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0;&#xC11C; Fas &#xBC0F; FasL &#xB2E4;&#xC6B4; &#xADDC;&#xC81C;&#xC640; &#xC0C1;&#xAD00; &#xBE44;&#xC7A5; &#xCD08;&#xAE30; erythroblasts&#xC758; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218;&#xC5D0; &#xADF9;&#xC801;&#xC778; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xB610;&#xD55C;, Epo&#xC758; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC0AC;&#xCD9C; &#xD2B9;&#xD788; &#xCD08;&#xAE30; erythroblast Fas &#xBC0F; FasL mRNA &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74; &#xC2DD; &#xC5B5;&#xC81C;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; Fas &#xBC0F; FasL &#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xC758; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB294;. Erythroblast Fas &#xBC0F; FasL &#xC5B5;&#xC81C; Epo &#xC911;&#xC7AC; vivo&#xC5D0;&#xC11C; erythroblast &#xD655;&#xC7A5;&#xC744; &#xC6A9;&#xC774; &#xD558; &#xAC8C; &#xD558;&#xB294; &#xC18C;&#xC124; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC751;&#xB2F5; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC774;&#xB2E4;.

&#xBE48;&#xD608;&#xC99D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; Fas FasL coexpression&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; erythropoietic &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC751;&#xB2F5; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; erythroblast &#xD655;&#xC7A5; &#xC911;&#xC7AC;.

La eritropoyetina (EPO) es el principal regulador de la respuesta eritropoy&#xE9;tica al estr&#xE9;s hip&#xF3;xico, a trav&#xE9;s de su receptor, EpoR. Las se&#xF1;ales de EpoR de mediaci&#xF3;n de la respuesta al estr&#xE9;s son en gran parte desconocido, y el espectro de los progenitores que son de respuesta al estr&#xE9;s no se ha definido por completo. En este caso, hemos utilizado la citometr&#xED;a de flujo para identificar respuesta a estr&#xE9;s Ter119 + subconjuntos CD71highFSChigh primeros eritroblasto in vivo. En el bazo de rat&#xF3;n, un &#xF3;rgano de reserva eritropoy&#xE9;tica, eritroblastos primeros estuvieron presentes en las frecuencias m&#xE1;s bajas y se sometieron a tasas m&#xE1;s altas de la apoptosis que las c&#xE9;lulas equivalentes en la m&#xE9;dula &#xF3;sea. Una alta proporci&#xF3;n de eritroblastos espl&#xE9;nicos primeros coexpressed del receptor Fas muerte, y su ligando, FasL. Fas positivas eritroblastos primitivos eran significativamente m&#xE1;s propensos a coexpresan anexina V que el equivalente, Fas-negativo c&#xE9;lulas, lo que sugiere que media la apoptosis Fas eritroblasto temprano en vivo. Hemos examinado varios modelos de rat&#xF3;n de estr&#xE9;s eritropoy&#xE9;tica, como eritrocitosis y la beta-talasemia. Hemos encontrado un aumento dram&#xE1;tico en la frecuencia de bazo eritroblastos los primeros que se correlacionaron con la baja regulaci&#xF3;n de Fas y FasL en su superficie celular. Adem&#xE1;s, una sola inyecci&#xF3;n de Epo espec&#xED;ficamente suprimida Fas eritroblasto temprano y ARNm FasL y expresi&#xF3;n de la superficie celular. Por lo tanto, Fas y FasL son reguladores negativos de la eritropoyesis. Epo-mediada por la supresi&#xF3;n de los eritroblastos de Fas y FasL es una v&#xED;a de respuesta al estr&#xE9;s novela que facilita la expansi&#xF3;n de los eritroblastos en vivo.

Supresi&#xF3;n de Fas-FasL coexpresi&#xF3;n por Expansi&#xF3;n eritroblasto media la eritropoyetina Durante la Respuesta al Estr&#xE9;s eritropoy&#xE9;tica en Vivo

&#x7EC4;&#x7EC7;&#x53D1;&#x5C55;&#x53D7;&#x4FE1;&#x4EE4;&#x7F51;&#x7EDC;&#x7684;&#x63A7;&#x5236;&#x53D1;&#x80B2;&#x901F;&#x7387;&#x548C;&#x786E;&#x5B9A;&#x6700;&#x7EC8;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5927;&#x89C4;&#x6A21;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x51FA;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x7684;&#x8BA1;&#x7B97;&#x7B97;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x7528;&#x6765;&#x6807;&#x8BC6;&#x7BA1;&#x7406;&#x53CD;&#x9988;&#x548C;&#x524D;&#x9988;&#x7956;&#x5728;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7CFB;&#x7956;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8BE5;&#x7B97;&#x6CD5;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E86;&#x7EA2;&#x8272;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x524D;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80DA;&#x80CE;&#x5929; 12 &#x548C; 15 &#x4E2D;&#x9F20;&#x6807;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x52A8;&#x6001;&#x6D4B;&#x91CF;&#x3002;&#x5B83;&#x9009;&#x62E9;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x95F4;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x91CD;&#x73B0;&#x7CFB;&#x7956;&#x53D1;&#x5C55;&#x8FDB;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8D4B;&#x4E88;&#x5176;&#x5177;&#x6709;&#x5411;&#x5916;&#x90E8;&#x6270;&#x52A8;&#x7684;&#x9C81;&#x68D2;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5206;&#x6790;&#x9884;&#x6D4B;&#x6D88;&#x6781;&#x5EF6;&#x7F13;&#x53F6;&#x7247;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x6210;&#x719F;&#x9636;&#x6BB5;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E4B;&#x95F4;&#x3002;&#x901A;&#x8FC7;&#x7814;&#x7A76;&#x80DA;&#x80CE;&#x7A81;&#x53D8;&#x4E3A; FAS&#xFF0C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x53D7;&#x4F53;&#x6216;&#x4E3A;&#x5176;&#x914D;&#x4F53; FASL&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x6D4B;&#x91CF;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x7684; FAS &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7387;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E; FAS &#x548C; FASL &#x67A2;&#x8F74;&#x8D1F;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x7684;&#x80CE;&#x513F;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#xFF0C;&#x7531;&#x8BA1;&#x7B97;&#x6A21;&#x578B;&#x9884;&#x6D4B;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x8BE5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x5728;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x53D1;&#x5C55;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x9C81;&#x68D2;&#x7A33;&#x6001;&#x8C03;&#x8282;&#x7684;&#x6210;&#x719F;&#x7684;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6570;&#x3002;

&#x6D88;&#x6781;&#x7684;&#x81EA;&#x52A8;&#x8C03;&#x8282;&#x529F;&#x80FD;&#x7684; FAS &#x4ECB;&#x5BFC;&#x9C81;&#x68D2;&#x7684;&#x80CE;&#x513F;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x3002;

Tissue development is regulated by signaling networks that control developmental rate and determine ultimate tissue mass. Here we present a novel computational algorithm used to identify regulatory feedback and feedforward interactions between progenitors in developing erythroid tissue. The algorithm makes use of dynamic measurements of red cell progenitors between embryonic days 12 and 15 in the mouse. It selects for intercellular interactions that reproduce the erythroid developmental process and endow it with robustness to external perturbations. This analysis predicts that negative autoregulatory interactions arise between early erythroblasts of similar maturation stage. By studying embryos mutant for the death receptor FAS, or for its ligand, FASL, and by measuring the rate of FAS-mediated apoptosis in vivo, we show that FAS and FASL are pivotal negative regulators of fetal erythropoiesis, in the manner predicted by the computational model. We suggest that apoptosis in erythroid development mediates robust homeostasis regulating the number of red blood cells reaching maturity.

Negative autoregulation by FAS mediates robust fetal erythropoiesis.

Le d&#xE9;veloppement des tissus est r&#xE9;gie par les r&#xE9;seaux de signalisation qui contr&#xF4;lent le taux de d&#xE9;veloppement et de d&#xE9;terminer la masse de tissu ultime. Ici, nous pr&#xE9;sentons un nouvel algorithme de calcul utilis&#xE9; pour identifier les informations r&#xE9;glementaires et les interactions entre les prog&#xE9;niteurs anticipation dans le d&#xE9;veloppement du tissu &#xE9;rythro&#xEF;de. L&#x26;#39;algorithme utilise des mesures dynamiques de prog&#xE9;niteurs &#xE9;rythrocytaires entre les jours embryonnaires 12 et 15 chez la souris. Il s&#xE9;lectionne pour les interactions intercellulaires qui reproduisent le processus de d&#xE9;veloppement &#xE9;rythro&#xEF;de et le doter de robustesse aux perturbations externes. Cette analyse pr&#xE9;dit que les interactions n&#xE9;gatives autor&#xE9;gulation surgir entre les &#xE9;rythroblastes d&#xE9;but de stade de maturation similaire. En &#xE9;tudiant les embryons mutants pour le r&#xE9;cepteur de mort FAS, ou pour son ligand, FASL, et en mesurant le taux de SAF-apoptose in vivo, nous montrons que Fas et FasL sont pivots des r&#xE9;gulateurs n&#xE9;gatifs de l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se f&#x153;tale, de la mani&#xE8;re pr&#xE9;vue par le mod&#xE8;le de calcul. Nous sugg&#xE9;rons que l&#x26;#39;apoptose dans le d&#xE9;veloppement &#xE9;rythro&#xEF;de m&#xE9;diatise l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie robuste r&#xE9;gulation du nombre de globules rouges arrivant &#xE0; &#xE9;ch&#xE9;ance.

Autor&#xE9;gulation n&#xE9;gative par la m&#xE9;diation du SAF robuste &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se f&#x153;tale

Gewebe Entwicklung Signalling Netzwerke, die ultimative Gewebe zu bestimmen und Steuern Entwicklungsst&ouml;rungen Tarif geregelt ist Masse. Hier pr&auml;sentieren wir einen neuartigen computational Algorithmus zur Identifizierung von regulatorischen Feedback und Feedforward Interaktionen zwischen Vorl&auml;uferzellen Erythroid Gewebe zu entwickeln. Der Algorithmus nutzt dynamische Messungen der roten Vorl&auml;uferzellen zwischen embryonalen Tagen 12 und 15 in der Maus. Es w&auml;hlt f&uuml;r interzellul&auml;re Wechselwirkungen, die reproduzieren des Entwicklungsprozesses Erythroid und statte es mit Widerstandsf&auml;higkeit gegen&uuml;ber externen St&ouml;rungen. Diese Analyse prognostiziert, dass negative Autoregulatory Interaktionen zwischen fr&uuml;hen Erythroblasten &auml;hnliche Phase der Reifung entstehen. Durch die Untersuchung von Embryonen Mutant f&uuml;r den Tod-Rezeptor FAS oder f&uuml;r seine Ligand, FASL, und durch die Messrate von FAS-vermittelter Apoptose in-vivo zeigen wir, dass FAS und FASL zentrale negative Regler der fetalen Erythropoese, in der Weise der computational Modell vorhergesagt werden. Wir schlagen vor, dass Apoptosis in Erythroid vermittelt Entwicklung robuster Hom&ouml;ostase Regelung die Anzahl der roten Blutk&ouml;rperchen erreichen der Geschlechtsreife.

Negative Selbstregelung von FAS vermittelt robuste fetalen Erythropoese.

Lo sviluppo del tessuto &egrave; regolato da reti di segnalazione che controllano il tasso di sviluppo e determinano tessuto ultima massa. Qui di seguito presentiamo un algoritmo computazionale romanzo utilizzato per identificare la regolamentazione feedback e feedforward interazioni tra progenitori nello sviluppo di tessuto eritroide. L&#39;algoritmo fa uso di misure dinamiche di red cell progenitori embrionali giorni 12 e 15 nel topo. Seleziona per le interazioni intercellulari che riproducono il processo dello sviluppo eritroidi e si inoltr&ograve; con robustezza alle perturbazioni esterne. Questa analisi prevede che le interazioni negative autoregulatory sorgono tra eritroblasti precoce della fase di maturazione simili. Studiando mutante gli embrioni per il recettore di morte FAS o per il suo ligando, FASL e misurando il tasso di apoptosi FAS-mediata in vivo, mostriamo che FAS e FASL sono regolatori negativi cardine dell&#39;eritropoiesi fetale, nella maniera prevista dal modello computazionale. Suggeriamo che il apoptosis in eritroidi sviluppo da intermediario robusto omeostasi che regolano il numero di globuli rossi, raggiungendo la maturit&agrave;.

Autoregolazione negativa da FAS media robusta eritropoiesi fetale.

&#x7D44;&#x7E54;&#x958B;&#x767A;&#x306F;&#x3001;&#x767A;&#x80B2;&#x901F;&#x5EA6;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3057;&#x3001;&#x6700;&#x7D42;&#x7684;&#x306A;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x8CEA;&#x91CF;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x7D44;&#x7E54;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x9593;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30C9;&#x30D0;&#x30C3;&#x30AF;&#x3068;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30C9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30EF;&#x30FC;&#x30C9;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x7528;&#x3044;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x65B0;&#x898F;&#x306A;&#x8A08;&#x7B97;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B4;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x63D0;&#x793A;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B4;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x80DA;&#x65E5;12&#x3068;15&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x52D5;&#x7684;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3092;&#x5229;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x904E;&#x7A0B;&#x3092;&#x518D;&#x73FE;&#x3057;&#x3001;&#x5916;&#x90E8;&#x6442;&#x52D5;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30ED;&#x30D0;&#x30B9;&#x30C8;&#x6027;&#x3068;&#x305D;&#x308C;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x9593;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x9078;&#x629E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x8CA0;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x304C;&#x985E;&#x4F3C;&#x3057;&#x305F;&#x6210;&#x719F;&#x671F;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x3068;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6B7B;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;Fas&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x80DA;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3001;FASL&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;&#x306E;FAS&#x4ECB;&#x5728;&#x6027;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x901F;&#x5EA6;&#x3092;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;Fas&#x3068;FasL&#x306F;&#x3001;&#x80CE;&#x5150;&#x306E;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8CA0;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x3067;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x8A08;&#x7B97;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x6210;&#x719F;&#x306B;&#x9054;&#x3057;&#x305F;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x6570;&#x3092;&#x8ABF;&#x6574;&#x3059;&#x308B;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x5A92;&#x4ECB;&#x5805;&#x7262;&#x306A;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

FAS&#x306E;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8CA0;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x5805;&#x7262;&#x306A;&#x80CE;&#x5150;&#x306E;&#x9020;&#x8840;

&#xC870;&#xC9C1; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC740; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xC18D;&#xB3C4; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558; &#xACE0; &#xAD81;&#xADF9;&#xC801;&#xC778; &#xC870;&#xC9C1;&#xC744; &#xACB0;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xD638; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xB300;&#xB7C9;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xD604;&#xC7AC; &#xC18C;&#xC124; &#xACC4;&#xC0B0; &#xC54C;&#xACE0;&#xB9AC;&#xC998; &#xADDC;&#xC81C; &#xD53C;&#xB4DC;&#xBC31; &#xBC0F; &#xAC1C;&#xBC1C; erythroid &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; progenitors &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xD3EC;&#xC6CC;&#xB4DC; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC0AC;&#xC6A9;. &#xC54C;&#xACE0;&#xB9AC;&#xC998;&#xC758; &#xBC30;&#xC544; &#xC77C; 12 &#xBC0F; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; 15 &#xC0AC;&#xC774; &#xB808;&#xB4DC; &#xC140; progenitors &#xB3D9;&#xC801; &#xCE21;&#xC815;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Erythroid &#xBC1C;&#xB2EC; &#xACFC;&#xC815;&#xC744; &#xC7AC;&#xD604; &#xD558; &#xACE0; &#xC678;&#xBD80; &#xBB3C;&#xACB0;&#xC5D0; &#xACAC;&#xACE0;&#xC131;&#xC744; &#xBD80;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC120;&#xD0DD;. &#xC774; &#xBD84;&#xC11D; &#xC608;&#xCE21; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; autoregulatory &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xC0AC;&#xC774; &#xC720;&#xC0AC;&#xD55C; &#xC131;&#xC219; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; erythroblasts &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD0DC;&#xC544; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; FAS, &#xB610;&#xB294; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; FASL, &#xACF5;&#xBD80; &#xD558; &#xACE0; in vivo FAS &#xC911;&#xC7AC; apoptosis&#xC758; &#xBE44;&#xC728;&#xC744; &#xCE21;&#xC815; &#xD558; &#xC5EC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; FAS &#xBC0F; FASL &#xC804;&#xC0B0; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC608;&#xCE21; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xD0DC;&#xC544; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xC758; &#xC911;&#xCD94;&#xC801;&#xC778; &#xB124;&#xAC70;&#xD2F0;&#xBE0C; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB294; &#xB2E4;&#xB294; &#xAC83;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;&#xB294; apoptosis erythroid &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC911;&#xC7AC; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC870;&#xC808; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C; &#xC131;&#xC219;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xB2EC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

FAS&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; autoregulation &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xD0DC;&#xC544; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC911;&#xC7AC;.

Desarrollo de los tejidos est&#xE1; regulada por las redes de se&#xF1;alizaci&#xF3;n que controlan la tasa de desarrollo y determinar la masa de tejido final. A continuaci&#xF3;n les presentamos un nuevo algoritmo de c&#xE1;lculo utilizado para identificar la retroalimentaci&#xF3;n reguladora y las interacciones entre progenitores feedforward en el desarrollo de tejido eritroide. El algoritmo hace uso de mediciones din&#xE1;micas de progenitores de gl&#xF3;bulos rojos entre los d&#xED;as 12 y 15 embrionarias en el rat&#xF3;n. Se selecciona para las interacciones intercelulares que reproducen el proceso de desarrollo eritroide y dotarlo de solidez a las perturbaciones externas. Este an&#xE1;lisis predice que las interacciones negativas autorreguladores surgir entre eritroblastos primeros de la etapa de maduraci&#xF3;n similar. Mediante el estudio de los embriones mutantes para el receptor de FAS la muerte, o por su ligando, FASL, y mediante la medici&#xF3;n de la tasa de apoptosis mediada por Fas in vivo, se muestra que Fas y FasL son fundamentales reguladores negativos de la eritropoyesis fetal, de la manera prevista por el modelo computacional. Nos sugieren que la apoptosis en el desarrollo eritroide media robusta homeostasis regulando el n&#xFA;mero de gl&#xF3;bulos rojos que alcanzan la madurez.

La autorregulaci&#xF3;n negativa por parte media la FAS eritropoyesis fetal robusto

&#x9020;&#x8840;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7ECF;&#x8FC7;&#x5206;&#x5316;&#x540C;&#x65F6;&#x6D4F;&#x89C8;&#x51E0;&#x4E2A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x5468;&#x671F;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5B83;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x662F;&#x5426;&#x8026;&#x5408;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x901A;&#x8FC7;&#x7814;&#x7A76;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80CE;&#x809D;&#x4F53;&#x5185;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x5904;&#x7406;&#x8FD9;&#x4E00;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; CD71 &#x6807;&#x8BC6;&#x53D1;&#x80B2;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x7684;&#x521D;&#x59CB;&#x4E0A;&#x8C03;&#x5339;&#x914D;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE; S &#x9636;&#x6BB5;&#x7D27;&#x5BC6;&#x540C;&#x6B65;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x5185;&#x8FD9; DNA &#x7684;&#x590D;&#x5236;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x4EE5;&#x540E;&#x7684;&#x5468;&#x671F;&#x662F;&#x5206;&#x5316;&#x4EA4;&#x6362;&#x673A;&#x7EC4;&#x6210;&#x5176;&#x7CBE;&#x786E;&#x7684;&#x8BA1;&#x65F6;&#x662F;&#x4EE5;&#x524D;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x5FEB;&#x901F;&#x548C;&#x540C;&#x65F6;&#x4EA4;&#x4ED8;&#x8FC7;&#x6E21;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x63AA;&#x65BD;&#x5305;&#x62EC;&#x4FC3;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7D20;&#x7684;&#x4F9D;&#x8D56;&#x3001; &#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E3B;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x8282;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;-1&#x3001; &#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x5207;&#x6362;&#x5230;&#x6D3B;&#x6027;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x6784;&#x8C61;&#x5728; &beta;-&#x73E0;&#x86CB;&#x767D;&#x80BD;&#x94FE;&#x8F68;&#x8FF9;&#x53D1;&#x75C5;&#x3002;&#x5177;&#x4F53;&#x5730;&#x8BF4;&#xFF0C;S &#x9636;&#x6BB5;&#x8FDB;&#x5C55;&#x662F;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x6838;&#x7CD6;&#x6838;&#x9178;&#x5F62;&#x6210;&#x6211;&#x8FC7;&#x654F;&#x7F51;&#x7AD9;&#x548C; DNA &#x53BB;&#x7532;&#x57FA;&#x5728;&#x6B64;&#x8F68;&#x8FF9;&#x3002;&#x673A;&#x68B0;&#x5316;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E;&#x5728;&#x6B64;&#x6B65;&#x9AA4;&#x4E2D;&#x5173;&#x952E;&#x4EA4;&#x4ED8; S &#x9636;&#x6BB5;&#x8FDB;&#x5C55;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6FC0;&#x9176; p57(KIP2) &#x4E0B;&#x8C03;&#x53CD;&#x8FC7;&#x6765;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4E0B;&#x8C03;&#x7684; PU.1&#xFF0C;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF; 1 &#x51FD;&#x6570;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x56E0;&#x6B64;&#x7A81;&#x51FA;&#x65B0;&#x578B;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x9000;&#x51FA;&#x5176;&#x5DF2;&#x77E5;&#x51FD;&#x6570;&#x4E0D;&#x540C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x7684;&#x4E00;&#x90E8;&#x5C0F;&#x8BF4;&#xFF0C;PU.1 &#x8868;&#x8FBE;&#x548C; S &#x9636;&#x6BB5;&#x8FDB;&#x5C55;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&quot;&#x540C;&#x6B65;&quot;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&quot;&#x9501;&#x5B9A;&quot;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x5BF9;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x65F6;&#x949F;&#xFF0C;&#x786E;&#x4FDD;&#x5173;&#x952E;&#x5206;&#x5316;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x7684;&#x7CBE;&#x786E;&#x7684;&#x534F;&#x8C03;&#x3002;

&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x4E00;&#x9879;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x627F;&#x8BFA;&#x6B65;&#x4E0E;&#x901A;&#x8FC7; PU.1 &#x548C; S &#x9636;&#x6BB5;&#x8FDB;&#x5C55;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x6291;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x65F6;&#x949F;&#x540C;&#x6B65;&#x3002;

Hematopoietic progenitors undergo differentiation while navigating several cell division cycles, but it is unknown whether these two processes are coupled. We addressed this question by studying erythropoiesis in mouse fetal liver in vivo. We found that the initial upregulation of cell surface CD71 identifies developmentally matched erythroblasts that are tightly synchronized in S-phase. We show that DNA replication within this but not subsequent cycles is required for a differentiation switch comprising rapid and simultaneous committal transitions whose precise timing was previously unknown. These include the onset of erythropoietin dependence, activation of the erythroid master transcriptional regulator GATA-1, and a switch to an active chromatin conformation at the Î²-globin locus. Specifically, S-phase progression is required for the formation of DNase I hypersensitive sites and for DNA demethylation at this locus. Mechanistically, we show that S-phase progression during this key committal step is dependent on downregulation of the cyclin-dependent kinase p57(KIP2) and in turn causes the downregulation of PU.1, an antagonist of GATA-1 function. These findings therefore highlight a novel role for a cyclin-dependent kinase inhibitor in differentiation, distinct to their known function in cell cycle exit. Furthermore, we show that a novel, mutual inhibition between PU.1 expression and S-phase progression provides a "synchromesh" mechanism that "locks" the erythroid differentiation program to the cell cycle clock, ensuring precise coordination of critical differentiation events.

A key commitment step in erythropoiesis is synchronized with the cell cycle clock through mutual inhibition between PU.1 and S-phase progression.

Prog&#xE9;niteurs h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques subissent une diff&#xE9;renciation lors de la navigation de plusieurs cycles de division cellulaire, mais il ne sait pas si ces deux processus sont coupl&#xE9;s. Nous avons abord&#xE9; cette question en &#xE9;tudiant l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se dans le foie du f&#x153;tus de souris in vivo. Nous avons constat&#xE9; que la r&#xE9;gulation &#xE0; la hausse initiale de la surface des cellules CD71 identifie d&#xE9;veloppemental correspond &#xE9;rythroblastes qui sont &#xE9;troitement synchronis&#xE9;s en phase S. Nous montrons que la r&#xE9;plication de l&#x26;#39;ADN dans cela, mais les cycles ult&#xE9;rieurs pas est n&#xE9;cessaire pour un commutateur de diff&#xE9;renciation comprenant rapide et simultan&#xE9;e des transitions d&#x26;#39;incarc&#xE9;ration dont le calendrier pr&#xE9;cis &#xE9;tait auparavant inconnu. , Notamment le d&#xE9;but de la d&#xE9;pendance &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE9;tine, l&#x26;#39;activation de la transcription r&#xE9;gulateur ma&#xEE;tre &#xE9;rythro&#xEF;de GATA-1, et un commutateur &#xE0; une conformation de chromatine connexion au niveau du locus &#x3B2;-globine. En particulier, la progression de la phase S est n&#xE9;cessaire pour la formation de sites hypersensibles de DNase I et pour la d&#xE9;m&#xE9;thylation d&#x26;#39;ADN &#xE0; ce locus. M&#xE9;caniquement, nous montrons que S-phase de progression au cours de cette &#xE9;tape cl&#xE9; de renvoi d&#xE9;pend de la r&#xE9;gulation n&#xE9;gative de la kinase cycline-d&#xE9;pendante p57 (KIP2) et dans des causes &#xE0; son tour la r&#xE9;gulation n&#xE9;gative de PU.1, un antagoniste de la fonction de GATA-1. Ces r&#xE9;sultats soulignent donc un nouveau r&#xF4;le pour un inhibiteur de kinases cycline-d&#xE9;pendantes dans la diff&#xE9;renciation, distincte de leur fonction connue dans la sortie du cycle cellulaire. En outre, nous montrons que d&#x26;#39;un roman, l&#x26;#39;inhibition mutuelle entre PU.1 expression et S-phase de progression fournit une &#x26;quot;synchronis&#xE9;e&#x26;quot; m&#xE9;canisme qui &#xAB;verrouille&#xBB; le programme de diff&#xE9;renciation &#xE9;rythro&#xEF;de &#xE0; l&#x26;#39;horloge du cycle cellulaire, en assurant la coordination pr&#xE9;cise des &#xE9;v&#xE9;nements de diff&#xE9;renciation essentiels.

Une &#xE9;tape cl&#xE9; dans l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se engagement est synchronis&#xE9; avec l&#x26;#39;horloge du cycle cellulaire Gr&#xE2;ce inhibition mutuelle entre PU.1 et S-phase de progression

H&auml;matopoetische Vorl&auml;uferzellen unterziehen Differenzierung w&auml;hrend der Navigation mehrere Zellteilung-Zyklen, aber es ist nicht bekannt, ob diese beiden Prozesse gekoppelt sind. Wir widmeten sich dieser Frage durch das Studium der Erythropoese in Maus fetalen Leber in-vivo. Wir fanden, dass die anf&auml;ngliche Hochregulation der Zelloberfl&auml;che, die entwicklungspolitisch CD71 identifiziert Erythroblasten zugeordnet, die in S-Phase eng synchronisiert werden. Wir zeigen, dass die DNA-Replikation innerhalb dieses aber nicht nachfolgende Zyklen wird ben&ouml;tigt f&uuml;r eine Differenzierung-Schalter, bestehend aus schnellen und gleichzeitige Einlieferung &Uuml;berg&auml;nge deren zeitgenaues zuvor unbekannt war. Dazu geh&ouml;ren den Beginn der Erythropoetin-Abh&auml;ngigkeit, Aktivierung der Erythroid Meister transcriptional Regulator GATA-1 und eine Umstellung auf eine aktive Chromatin-Konformation, bei der &beta;-Globin Locus. Insbesondere Fortschreiten der S-Phase ist erforderlich f&uuml;r die Bildung von DNase I &uuml;berempfindlich Websites und f&uuml;r DNA-Demethylierung am dieses Locus. Mechanistisch, zeigen wir, dass die S-Phase Progression w&auml;hrend dieses Schritts wichtige Zwangseinweisung ist abh&auml;ngig von Heraufregulation des cyclin-abh&auml;ngige Kinase-p57(KIP2) und wiederum f&uuml;hrt die Heraufregulation des PU.1, ein Antagonist des GATA-1-Funktion. Diese Ergebnisse unterstreichen daher eine neue Rolle f&uuml;r ein cyclin-abh&auml;ngige Kinasehemmer bei Differenzierung, unterschiedliche an ihre bekannten Funktion im Zellzyklus-Exit. Dar&uuml;ber hinaus zeigen wir, dass einen Roman, gegenseitige Hemmung zwischen PU.1 Ausdruck und Fortschreiten der S-Phase bietet einen &quot;vollsynchronisiertes&quot; Mechanismus, der das Programm Erythroid Differenzierung der Zellzyklus-Uhr, eine genaue Koordinierung der kritische Differenzierung Ereignisse &quot;aufh&auml;ngt&quot;.

Ein wichtige Verpflichtung Schritt bei der Erythropoese wird mit der Uhr des Zellzyklus durch gegenseitige Hemmung zwischen PU.1 und S-Phasen Fortschreiten synchronisiert.

Progenitori ematopoietici subiscono differenziazione durante la navigazione di diversi cicli di divisione cellulare, ma non &egrave; noto se questi due processi sono accoppiati. Abbiamo rivolto questa domanda studiando l&#39;eritropoiesi nel fegato fetale di topo in vivo. Abbiamo trovato che la sovraregolazione di superficie cellulare che CD71 identifica inerente allo sviluppo iniziale corrispondenza eritroblasti strettamente sincronizzati in fase S. Mostriamo che la replicazione del DNA all&#39;interno di questo, ma non successivi cicli &egrave; richiesto per un interruttore di differenziazione che comprende le transizioni impegnativa rapida e simultanea cui timing preciso era precedentemente sconosciuto. Questi includono l&#39;insorgenza della dipendenza di eritropoietina, attivazione del regolatore trascrizionale master eritroidi GATA-1 e un interruttore per una conformazione della cromatina attiva presso il locus di &beta;-globina. In particolare, progressione di S-fase &egrave; necessaria per la formazione della dnasi I siti ipersensibili e per demetilazione del DNA a questo locus. Meccanicistico, mostriamo che progressione fase S durante questo passaggio chiave evasive dipende downregulation del p57(KIP2) di chinasi ciclina-dipendenti e a sua volta provoca la downregulation del PU.1, un antagonista della funzione GATA-1. Questi risultati evidenziano pertanto un ruolo romanzo per un inibitore delle chinasi ciclina-dipendente nella differenziazione, distinti per la loro funzione conosciuta in uscita del ciclo cellulare. Inoltre, ci mostrano che un romanzo, inibizione reciproca tra espressione PU.1 e progressione fase S fornisce un meccanismo di &quot;sincronizzato&quot; che si &quot;blocca&quot; il programma di differenziazione eritroide per l&#39;orologio del ciclo cellulare, assicurare un coordinamento preciso degli eventi critici di differenziazione.

Un passo fondamentale impegno nella eritropoiesi &egrave; sincronizzato con l&#39;orologio del ciclo cellulare attraverso l&#39;inibizione reciproca tra PU.1 e S-fase di progressione.

&#x9020;&#x8840;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x3092;&#x30CA;&#x30D3;&#x30B2;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;&#x5DEE;&#x5225;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;2&#x3064;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x304C;&#x7D50;&#x5408;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x80CE;&#x5150;&#x306E;&#x809D;&#x81D3;&#x3067;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x751F;&#x6210;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3053;&#x306E;&#x554F;&#x984C;&#x306B;&#x5BFE;&#x51E6;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;CD71&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3057;&#x3063;&#x304B;&#x308A;S&#x671F;&#x306B;&#x540C;&#x671F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x767A;&#x9054;&#x306B;&#x30DE;&#x30C3;&#x30C1;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x5F8C;&#x7D9A;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x5185;&#x3067;&#x306E;DNA&#x8907;&#x88FD;&#x306F;&#x3001;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x30BF;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3001;&#x8FC5;&#x901F;&#x304B;&#x3064;&#x540C;&#x6642;&#x30B3;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x9077;&#x79FB;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8868;&#x793A;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306F;&#x3001;&#x30A8;&#x30EA;&#x30B9;&#x30ED;&#x30DD;&#x30A8;&#x30C1;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3001;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x30DE;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x8EE2;&#x5199;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;GATA-1&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x3B2;-&#x30B0;&#x30ED;&#x30D3;&#x30F3;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x7ACB;&#x4F53;&#x69CB;&#x9020;&#x3078;&#x306E;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x3001;S&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x200B;&#x200B;&#x306F;DNase I&#x9AD8;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x90E8;&#x4F4D;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;DNA&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6A5F;&#x69CB;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30AD;&#x30FC;&#x30B3;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C8;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x4E2D;&#x306B;S&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x200B;&#x200B;&#x306F;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;P57&#x306E;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#xFF08;KIP2&#xFF09;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x9806;&#x756A;&#x306B;PU.1&#x306E;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3001;GATA-1&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x30A2;&#x30F3;&#x30BF;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x51FA;&#x53E3;&#x3067;&#x306E;&#x65E2;&#x77E5;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x306B;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;PU.1&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;S&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x200B;&#x200B;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x3001;&#x76F8;&#x4E92;&#x6291;&#x5236;&#x304C;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5DEE;&#x5225;&#x5316;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x8ABF;&#x6574;&#x3092;&#x78BA;&#x4FDD;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x306B;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x5206;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3092; &#x26;quot;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x26;quot;&#x3068; &#x26;quot;&#x30B7;&#x30F3;&#x30AF;&#x30ED;&#x26;quot;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x7523;&#x751F;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B3;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x306F;&#x3001;PU.1&#x3068;S&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x200B;&#x200B;&#x9593;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x963B;&#x5BB3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x306B;&#x540C;&#x671F;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;

Hematopoietic progenitors &#xBC1B;&#xC544;&#xC57C; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC8FC;&#xAE30;&#xB97C; &#xD0D0;&#xC0C9; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xC54C;&#xC774; &#xB450; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#xACB0;&#xD569; &#xD558;&#xB294; &#xC5EC;&#xBD80;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xD0DC;&#xC544; &#xAC04; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xB97C; &#xACF5;&#xBD80; &#xD558; &#xC5EC;&#xC774; &#xC9C8;&#xBB38;&#xC744; &#xD574;&#xACB0;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74; CD71 &#xC2DD;&#xBCC4; &#xBC1C;&#xB2EC;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; upregulation S &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE34;&#xBC00; &#xD558; &#xAC8C; &#xB3D9;&#xAE30;&#xD654; &#xB418;&#xB294; erythroblasts&#xC744; &#xC77C;&#xCE58; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC774; &#xB0B4; DNA &#xBCF5;&#xC81C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; &#xD6C4;&#xC18D; &#xC0AC;&#xC774;&#xD074;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xD0C0;&#xC774;&#xBC0D;&#xC740; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xBE60;&#xB974;&#xACE0; &#xB3D9;&#xC2DC; &#xC5B8; &#xC9C8; &#xC804;&#xD658; &#xAD6C;&#xC131; &#xB41C; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4;&#xB294; &#xAC83;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBE48;&#xD608;&#xC99D; &#xC758;&#xC874;, erythroid &#xB9C8;&#xC2A4;&#xD130; transcriptional &#xADE4; GATA-1&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &beta;-globin &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD65C;&#xC131; chromatin &#xAD6C;&#xC870;&#xC5D0; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58;&#xC758; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xD3EC;&#xD568; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD2B9;&#xD788;, S &#xC0C1; &#xC9C4;&#xD589;&#xC740; &#xB0B4;&#xAC00; &#xACFC;&#xBBFC; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; DNase &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;&#xC774; &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; DNA demethylation&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C;. Mechanistically, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; S &#xC0C1; &#xC9C4;&#xD589;&#xC774; &#xD0A4; &#xC5B8; &#xC9C8; &#xB2E8;&#xACC4; &#xF06C; &#xC885;&#xC18D; &#xD0A4; p57(kip2)&#xC758; downregulation&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; PU.1, &#xAC00;&#xD0C0;-1 &#xD568;&#xC218;&#xB97C; &#xC801;&#xC5D0; &#xAC8C; downregulation&#xB97C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xBD84;&#xD654;, &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xCD9C;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C;&#xC5D0; &#xF06C; &#xC885;&#xC18D; kinase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xAC15;&#xC870;. PU.1 &#xC2DD;&#xACFC; S &#xC0C1; &#xC9C4;&#xD589; &#xAC04;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC5B5;&#xC81C; &quot;&#xC7A0;&#xAE08;&quot; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xC870;&#xC815; &#xBCF4;&#xC7A5; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xD074;&#xB85D; erythroid &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &quot;synchromesh&quot; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC18C;&#xC124;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;.

&#xC801;&#xD608;&#xAD6C;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xD22C;&#xC785; &#xB2E8;&#xACC4; PU.1 &#xBC0F; S &#xC0C1; &#xC9C4;&#xD589; &#xAC04;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC2DC;&#xACC4;&#xC640; &#xB3D9;&#xAE30;&#xD654; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Progenitores hematopoy&#xE9;ticos someterse a la diferenciaci&#xF3;n durante la navegaci&#xF3;n de varios ciclos de divisi&#xF3;n celular, pero se desconoce si estos dos procesos se acoplan. Hemos tratado esta cuesti&#xF3;n mediante el estudio de la eritropoyesis en el h&#xED;gado de rat&#xF3;n fetal en vivo. Hemos encontrado que la activaci&#xF3;n inicial de CD71 en la superficie celular identifica el desarrollo emparejado eritroblastos que est&#xE1;n estrechamente sincronizadas en fase-S. Se demuestra que la replicaci&#xF3;n del ADN dentro de este, pero no ciclos posteriores se requiere de un interruptor de la diferenciaci&#xF3;n que comprende las transiciones r&#xE1;pidas y simult&#xE1;neas de prisi&#xF3;n preventiva, cuya fecha exacta era desconocida hasta entonces. Estos incluyen la aparici&#xF3;n de la dependencia de la eritropoyetina, la activaci&#xF3;n del regulador transcripcional eritroide maestro GATA-1, y un interruptor para una conformaci&#xF3;n activa de la cromatina en el locus &#x3B2;-globina. Espec&#xED;ficamente, la fase S progresi&#xF3;n se requiere para la formaci&#xF3;n de DNasa I sitios hipersensibles y por desmetilaci&#xF3;n del ADN en este locus. Mec&#xE1;nicamente, se muestra que la fase S progresi&#xF3;n durante esta etapa clave de internamiento depende de la regulaci&#xF3;n a la baja de la quinasa dependiente de ciclina P57 (kip2) y a su vez provoca la regulaci&#xF3;n a la baja de PU.1, un antagonista de GATA-1 funci&#xF3;n. Estos hallazgos destacan por lo tanto, un nuevo papel para un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina en la diferenciaci&#xF3;n, distinto a su funci&#xF3;n conocida en la salida del ciclo celular. Por otra parte, nos muestran que una novela, la inhibici&#xF3;n mutua entre PU.1 expresi&#xF3;n y la progresi&#xF3;n de la fase S proporciona una &#x26;quot;sincronizada&#x26;quot; mecanismo que &#x26;quot;bloquea&#x26;quot; el programa de diferenciaci&#xF3;n eritroide con el reloj del ciclo celular, lo que garantiza la coordinaci&#xF3;n precisa de los fen&#xF3;menos de diferenciaci&#xF3;n cr&#xED;ticos.

Un paso clave en el compromiso de la eritropoyesis est&#xE1; sincronizado con el reloj del ciclo celular mediante la inhibici&#xF3;n mutua entre PU.1 y la progresi&#xF3;n de la fase S

&#x5B58;&#x6D3B;&#x7D20;&#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x591A;&#x529F;&#x80FD;&#x86CB;&#x767D;&#x4E0E;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#xFF0C;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x548C;&#x6291;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5374;&#x4E0D;&#x751A;&#x4E86;&#x89E3;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x57FA;&#x7840;&#x53CA;&#x5176;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x5C5E;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5;&#x5408;&#x5B50;&#x5220;&#x9664;&#x7684;&#x82B3;&#x57FA;&#x70C3;&#x53D7;&#x4F53;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x86CB;&#x767D; (AIP) &#x5B58;&#x6D3B;&#x7D20;&#x76F8;&#x5173;&#x7684; immunophilin&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x80DA;&#x80CE;&#x81F4;&#x6B7B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80DA;&#x80CE;&#x767D;&#x5929; 13.5-14 Ter119(-)/CD71(-) erythropoietic &#x521D;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4E0E;&#x751F;&#x5B58;&#x7D20;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x53CA;&#x5176;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x6E38;&#x79BB;&#x548C;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7684;&#x8F66;&#x53A2;&#x5185;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;&#x5728;&#x5BFC;&#x5165;&#x4F7F;&#x7528;&#x91CD;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x68C0;&#x6D4B;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;AIP &#x76F4;&#x63A5;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#xFF0C;&#x5B58;&#x6D3B;&#x7D20;&#x8FDB;&#x53E3;&#x4ECE;&#x800C;&#x4F7F;&#x5176;&#x6297;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x800C;&#x5B58;&#x6D3B;&#x7D20;&#x6CA1;&#x6709;&#x7ED1;&#x5B9A; AIP &#x7684; 1 141 &#x7A81;&#x53D8;&#x662F;&#x4E0D;&#x5BFC;&#x5165;&#x5230;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x548C;&#x672A;&#x80FD;&#x6291;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;AIP &#x6307;&#x793A;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5BFC;&#x5165;&#x7684;&#x5B58;&#x6D3B;&#x5E76;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x3001; &#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5668;&#x819C;&#x7535;&#x4F4D;&#x3001; &#x4E0D;&#x9700;&#x8981;&#x4F34;&#x4FA3;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 90 (&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 90)&#xFF0C;&#x548C;&#x6291;&#x5236;&#x6E38;&#x79BB; factor(s) &#x5B58;&#x5728;&#x4E8E;&#x6B63;&#x5E38;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5BFC;&#x5165;&#x53D7;&#x4F53; Tom20 shRNA &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x5E9F;&#x9664;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5BFC;&#x5165;&#x7684;&#x5B58;&#x6D3B;&#x7D20;&#x4E0E;&#x81F4;&#x654F;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x800C; Tom70 &#x7684;&#x6C89;&#x9ED8;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;AIP Tom20 &#x8BC6;&#x522B;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x764C;&#x75C7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x8F66;&#x884C;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x8FDB;&#x53E3;&#x7684;&#x5B58;&#x6D3B;&#x3002;

Immunophilin &#x82B3;&#x57FA;&#x70C3;&#x53D7;&#x4F53;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x86CB;&#x767D; (AIP) &#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x53D1;&#x80B2;&#x8C03;&#x63A7;&#x6D89;&#x53CA;&#x751F;&#x5B58;&#x7D20;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5BFC;&#x5165;&#x3002;

Survivin is a multifunctional protein with essential roles in cell division and inhibition of apoptosis, but the molecular underpinnings of its cytoprotective properties are poorly understood. Here we show that homozygous deletion of the aryl hydrocarbon receptor-interacting protein (AIP), a survivin-associated immunophilin, causes embryonic lethality in mice by embryonic day 13.5-14, increased apoptosis of Ter119(-)/CD71(-) early erythropoietic progenitors, and loss of survivin expression in its cytosolic and mitochondrial compartments in vivo. In import assays using recombinant proteins, AIP directly mediated the import of survivin to mitochondria, thus enabling its anti-apoptotic function, whereas a survivin 1-141 mutant that does not bind AIP was not imported to mitochondria and failed to inhibit apoptosis. AIP-directed mitochondrial import of survivin did not affect cell division, was independent of the organelle transmembrane potential, did not require the chaperone Heat Shock Protein 90 (Hsp90), and was inhibited by cytosolic factor(s) present in normal cells. shRNA knockdown of the mitochondrial import receptor Tom20 abolished mitochondrial import of survivin and sensitized tumor cells to apoptosis, whereas silencing of Tom70 had no effect. Therefore, an AIP-Tom20 recognition contributes to cell survival in development and cancer by mediating the mitochondrial import of survivin.

Developmental control of apoptosis by the immunophilin aryl hydrocarbon receptor-interacting protein (AIP) involves mitochondrial import of the survivin protein.

La survivine est une prot&#xE9;ine multifonctionnelle avec des r&#xF4;les essentiels dans la division cellulaire et l&#x26;#39;inhibition de l&#x26;#39;apoptose, mais les fondements mol&#xE9;culaires de ses propri&#xE9;t&#xE9;s cytoprotectrices sont mal comprises. Ici, nous montrons que d&#xE9;l&#xE9;tion homozygote de l&#x26;#39;hydrocarbure aryle r&#xE9;cepteur-interacting protein (AIP), une immunophiline survivine-associ&#xE9;, provoque une l&#xE9;talit&#xE9; embryonnaire chez la souris par jour embryonnaire 13,5 &#xE0; 14, une apoptose accrue des Ter119 (-) / CD71 (-) au d&#xE9;but de l&#x26;#39;&#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se prog&#xE9;niteurs, et la perte d&#x26;#39;expression de la survivine dans ses compartiments cytosolique et mitochondriale in vivo. Dans les essais d&#x26;#39;importation en utilisant des prot&#xE9;ines recombinantes, AIP directement m&#xE9;di&#xE9;e l&#x26;#39;importation de la survivine dans la mitochondrie, permettant ainsi sa fonction anti-apoptotique, tandis qu&#x26;#39;un survivine 1-141 mutant qui ne lie pas l&#x26;#39;AIP n&#x26;#39;a pas &#xE9;t&#xE9; import&#xE9; dans la mitochondrie et a &#xE9;chou&#xE9; &#xE0; inhiber l&#x26;#39;apoptose. AIP-dirig&#xE9; l&#x26;#39;importation mitochondriale de la survivine n&#x26;#39;a pas d&#x26;#39;incidence sur la division cellulaire, est ind&#xE9;pendante du potentiel transmembranaire organite, n&#x26;#39;a pas besoin de la prot&#xE9;ine de choc thermique chaperon 90 (Hsp90), et a &#xE9;t&#xE9; inhib&#xE9;e par le facteur cytosolique (s) pr&#xE9;sent dans les cellules normales. knockdown shRNA du r&#xE9;cepteur Tom20 importation mitochondriale abolie importation mitochondriale de la survivine et les cellules tumorales sensibilis&#xE9;es &#xE0; l&#x26;#39;apoptose, alors que le silen&#xE7;age de Tom70 n&#x26;#39;a eu aucun effet. Par cons&#xE9;quent, une reconnaissance AIP-Tom20 contribue &#xE0; la survie des cellules dans le d&#xE9;veloppement et le cancer par la m&#xE9;diation de l&#x26;#39;importation mitochondriale de la survivine.

Contr&#xF4;le du d&#xE9;veloppement de l&#x26;#39;apoptose par l&#x26;#39;hydrocarbure immunophiline Receptor-interacting Protein Aryle (AIP) implique des importations mitochondriale de la prot&#xE9;ine survivine

Survivin ist ein multifunktionales Protein mit entscheidende Rolle in der Zellteilung und Hemmung der Apoptose, aber die molekularen Grundlagen der Cytoprotective Eigenschaften werden oft missverstanden. Hier zeigen wir, dass homozygote L&ouml;schung von Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor-Interaktion Protein (AIP), ein survivin-assoziierten Immunophilin verursacht embryonalen T&ouml;dlichkeit bei M&auml;usen von embryonalen Tag 13,5-14, erh&ouml;hte Apoptose der Ter119(-)/CD71(-) fr&uuml;hen erythropoetischen Vorl&auml;uferzellen und Verlust von survivin Ausdruck in seiner Zytosolische und mitochondriale F&auml;cher, die in-vivo. Import-Assays mit rekombinante Proteinen vermittelte AIP direkt den Import von survivin, Mitochondrien, wodurch seine Anti-Apoptotic Funktion, w&auml;hrend ein survivin 1-141-Mutant, der AIP nicht bindet war nicht in Mitochondrien importiert und nicht die Apoptose zu hemmen. Unter der Regie von AIP mitochondrial Import von survivin hatte keine Auswirkungen auf die Zellteilung, war unabh&auml;ngig von der Organell-Transmembran-Potenzial, das Chaperone Heat Shock Protein 90 (Hsp90) nicht erforderlich und wurde durch Zytosolische Faktor(en) in normalen Zellen gehemmt. ShRNA Niederschlag des Rezeptors mitochondrial Import Tom20 abgeschafft mitochondrial Import von survivin und sensibilisierten Tumorzellen zum Apoptosis, w&auml;hrend zum Schweigen von Tom70 keine Auswirkungen hatte. Daher tr&auml;gt eine AIP-Tom20 Anerkennung zur Zelle &Uuml;berleben in Entwicklung und Krebs durch Vermittlung den mitochondrialen Import von survivin.

Entwicklungsbiologie Kontrolle von Apoptosis durch das Immunophilin Aryl Kohlenwasserstoff-Rezeptor-Interaktion Protein (AIP) bringt mitochondrial Import von survivin Proteins.

Survivina &egrave; una proteina multifunzionale con ruoli essenziali nella divisione cellulare e l&#39;inibizione dell&#39;apoptosi, ma i fondamenti molecolari delle sue propriet&agrave; citoprotettivo sono capiti male. Qui mostriamo che delezione omozigote della proteina legata alla interazione recettore idrocarburi arilici (AIP), un immunophilin survivina-associata, provoca letalit&agrave; embrionale nei topi da giorno embrionale 13,5-14, aumentate apoptosi dei primi progenitori eritropoietica Ter119(-)/CD71(-) e la perdita di survivina espressione nei suoi comparti citosoliche e mitocondriali in vivo. Dosaggi di importazione utilizzando proteine ricombinanti, AIP mediato direttamente l&#39;importazione della survivina ai mitocondri, permettendo cos&igrave; la sua funzione di anti-apoptotic, considerando che un survivina 1-141 mutante che non legano AIP non era importato ai mitocondri e fallito per inibire l&#39;apoptosi. AIP-regia di importazione mitocondriale della survivina non influisce sulla divisione delle cellule, &egrave; stato indipendente del potenziale transmembrana organello, non richiedono il chaperone Heat Shock Protein 90 (Hsp90) ed &egrave; stato inibito da citosolico fattore (fattori) presente nelle cellule normali. shRNA atterramento del recettore di importazione mitocondriale Tom20 abolita importazione mitocondriale di survivin e sensibilizzate le cellule tumorali all&#39;apoptosi, considerando che il silenziamento del Tom70 ha avuto alcun effetto. Pertanto, un riconoscimento di AIP-Tom20 contribuisce alla sopravvivenza delle cellule in sviluppo e cancro da mediare l&#39;importazione mitocondriale della survivina.

Controllo dello sviluppo del apoptosis dalla proteina legata all&#39;interazione del recettore di idrocarburi in immunophilin arilico (AIP) coinvolge importazione mitocondriale della proteina survivin.

&#x30B5;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D3;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x200B;&#x200B;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x591A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x4FDD;&#x8B77;&#x7279;&#x6027;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x57FA;&#x76E4;&#x306F;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3002; &#xFF08; - &#xFF09;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x30A2;&#x30EA;&#x30FC;&#x30EB;&#x70AD;&#x5316;&#x6C34;&#x7D20;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;AIP&#xFF09;&#x3001;&#x30B5;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D3;&#x30F3;&#x95A2;&#x9023;&#x30A4;&#x30E0;&#x30CE;&#x30D5;&#x30A3;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;TER119&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3001;&#x80CE;&#x751F;13.5&#x304B;&#x3089;14&#x307E;&#x3067;&#x3067;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x80DA;&#x6027;&#x81F4;&#x6B7B;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30DB;&#x30E2;&#x63A5;&#x5408;&#x6027;&#x6B20;&#x5931;&#x8868;&#x793A;/ CD71&#xFF08; - &#xFF09;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x3068;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B5;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D3;&#x30F3;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3002;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3067;&#x306F;&#x3001;AIP&#x306F;&#x3001;&#x76F4;&#x63A5;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;AIP&#x304C;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306B;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x30B5;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D3;&#x30F3;1&#x304B;&#x3089;141&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6297;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x6709;&#x52B9;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306B;&#x30B5;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D3;&#x30F3;&#x306E;&#x8F38;&#x5165;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3002;&#x30B5;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D3;&#x30F3;&#x306E;AIP-&#x76E3;&#x7763;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3055;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5C0F;&#x5668;&#x5B98;&#x306E;&#x819C;&#x96FB;&#x4F4D;&#x3068;&#x306F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3001;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;&#x71B1;&#x30B7;&#x30E7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;90&#xFF08;HSP90&#xFF09;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x305B;&#x305A;&#x3001;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;s&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x963B;&#x5BB3;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002; TOM 70&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x306F;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3055;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;Tom20&#x306E;shRNA&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x30B5;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D3;&#x30F3;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x611F;&#x4F5C;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;AIP-Tom20&#x8A8D;&#x8B58;&#x306F;&#x30B5;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D3;&#x30F3;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x958B;&#x767A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A4;&#x30E0;&#x30CE;&#x30D5;&#x30A3;&#x30EA;&#x30F3;&#x30A2;&#x30EA;&#x30FC;&#x30EB;&#x70AD;&#x5316;&#x6C34;&#x7D20;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x767A;&#x751F;&#x5236;&#x5FA1;&#xFF08;AIP&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x30B5;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D3;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3092;&#x4F34;&#x3044;

Survivin &#xB2E4;&#xAE30;&#xB2A5; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC5B5;&#xC81C;, apoptosis&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xC5F4;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; cytoprotective &#xC18D;&#xC131;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xD1A0;&#xB300;&#xB294; &#xC11C; &#xD22C;&#xB974; &#xAC8C; &#xC774;&#xD574;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xADF8; homozygous aryl &#xD0C4; &#xD654; &#xC218;&#xC18C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (AIP), &#xC0AD;&#xC81C; &#xD45C;&#xC2DC; survivin &#xAD00;&#xB828; immunophilin &#xC6D0;&#xC778;&#xACFC; &#xBC30;&#xC544; &#xCE58; &#xC0AC; &#xC728; &#xC950;&#xC5D0; &#xBC30;&#xC544; &#xC77C;&#xBCC4; 13.5 14 &#xC99D;&#xAC00; apoptosis&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; erythropoietic progenitors Ter119(-)/CD71(-) cytosolic &#xBC0F; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xAD6C;&#xD68D;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xC2DD;&#xC744; survivin&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;. &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xD615; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xAC00;&#xC838;&#xC624;&#xAE30; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;, AIP &#xC9C1;&#xC811; &#xD558;&#xC9C0; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xB97C; &#xAC00;&#xC838;&#xC628; &#xACE0; apoptosis&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD588;&#xB2E4;&#xB294; AIP&#xB97C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; 1-141 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; survivin&#xC758; &#xC548;&#xD2F0;-apoptotic &#xAE30;&#xB2A5; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;, survivin&#xC758; &#xAC00;&#xC838;&#xC624;&#xAE30; &#xC911;&#xC7AC;. Survivin&#xC758; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xAC00;&#xC838;&#xC624;&#xAE30; AIP &#xAC10;&#xB3C5; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xC5F4;&#xC5D0;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4; &#xD558; &#xD2B8;&#xB294; &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD; &#xD558; &#xACE0; &#xC5F4; &#xCDA9;&#xACA9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 90 (Hsp90) &#xBCF4;&#xD638;&#xC790;&#xB97C; &#xD544;&#xC694;&#xB85C; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4; cytosolic factor(s) &#xC77C;&#xBC18; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC874;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC800;&#xD574; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;&#xC5D0; &#xC544;&#xBB34;&#xB7F0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xC9C0; &#xD588;&#xB2E4; tom70&#xC758; &#xC785;&#xC744; shRNA &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xAC00;&#xC838;&#xC624;&#xAE30; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; tom20&#xC758; survivin&#xACFC; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD558;&#xAC8C; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; apoptosis, &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xAC00;&#xC838;&#xC624;&#xAE30; &#xD3D0;&#xC9C0;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, AIP Tom20 &#xC778;&#xC2DD; survivin&#xC758; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xC218;&#xC785;&#xC744; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558; &#xC5EC; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD55C;&#xB2E4;.

Immunophilin aryl &#xD0C4; &#xD654; &#xC218;&#xC18C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (AIP)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; apoptosis&#xC758; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xC81C;&#xC5B4; survivin &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xC218;&#xC785;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C;&#xB2E4;.

Survivina es una prote&#xED;na multifuncional con funciones esenciales en la divisi&#xF3;n celular y la inhibici&#xF3;n de la apoptosis, pero las bases moleculares de sus propiedades citoprotectoras son poco conocidos. Aqu&#xED; mostramos que la deleci&#xF3;n homocig&#xF3;tica del receptor de aril hidrocarburos-que interact&#xFA;an las prote&#xED;nas (AIP), una inmunofilina survivina asociada, causa letalidad embrionaria en ratones por d&#xED;a embrionario 13,5 a 14, el aumento de la apoptosis de las Ter119 (-) / CD71 (-) a principios eritropoy&#xE9;tica progenitores, y la p&#xE9;rdida de expresi&#xF3;n de la survivina en sus compartimentos citos&#xF3;lico y mitocondrial in vivo. En los ensayos de importaci&#xF3;n que utilizan prote&#xED;nas recombinantes, AIP mediado directamente en la importaci&#xF3;n de survivin a las mitocondrias, lo que permite su funci&#xF3;n anti-apopt&#xF3;tica, mientras que un 1-141 survivin mutante que no se unen AIP no se importan a la mitocondria y no inhibir la apoptosis. AIP-dirigido importaci&#xF3;n mitocondrial de survivin no afect&#xF3; a la divisi&#xF3;n celular, es independiente del potencial de membrana org&#xE1;nulos, no requieren que el Heat Shock Protein acompa&#xF1;ante 90 (Hsp90), y fue inhibido por el factor citos&#xF3;lico (s) presente en las c&#xE9;lulas normales. shRNA ca&#xED;da de la importaci&#xF3;n de receptores Tom20 mitocondrial aboli&#xF3; la importaci&#xF3;n mitocondrial de las c&#xE9;lulas sensibilizadas survivina y tumorales a la apoptosis, mientras que el silenciamiento de Tom70 no tuvo ning&#xFA;n efecto. Por lo tanto, un reconocimiento AIP-Tom20 contribuye a la supervivencia celular en el desarrollo y el c&#xE1;ncer por mediaci&#xF3;n de la importaci&#xF3;n mitocondrial de survivina.

Control del desarrollo de la apoptosis por la inmunofilina receptor de aril hidrocarburos-que interact&#xFA;an las prote&#xED;nas (AIP) incluye importaci&#xF3;n mitocondrial de la prote&#xED;na survivina

&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#xFF0C;5&#39;-&#x4E2D;&#x592E;&#x4EBA;&#x6C11;&#x653F;&#x5E9C;-3&#39; &#x7532;&#x57FA; dinucleotides &#x9891;&#x7E41;&#x5316;&#xFF0C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6C89;&#x9ED8;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x5168;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7532;&#x57FA;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x53D1;&#x751F;&#x53D1;&#x5C55;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x5728;&#x539F;&#x59CB;&#x751F;&#x6B96;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x80DA;&#x80CE;&#x7684;&#x53EA;&#x6709;&#x4E24;&#x6B21;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7532;&#x57FA;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x88AB;&#x8DDF; de novo &#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#xFF0C;&#x8BBE;&#x7F6E;&#x6A21;&#x5F0F;&#x7EE7;&#x627F;&#x6574;&#x4E2A;&#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x4FEE;&#x6539;&#x53EA;&#x5728;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x57FA;&#x56E0;&#x4F4D;&#x70B9;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x4E86;&#x901A;&#x8FC7;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E9A;&#x786B;&#x9178;&#x6D4B;&#x5E8F;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x89C4;&#x6A21;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x4EE3;&#x8868;&#x6027; (RRBS) &#x9274;&#x522B;&#x9F20;&#x6807;&#x6027;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5185; DNA &#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x3002;&#x5728;&#x7EA2;&#x7CFB;&#x7279;&#x5F02; &beta;-&#x73E0;&#x86CB;&#x767D;&#x80BD;&#x94FE;&#x8F68;&#x8FF9;&#x53BB;&#x7532;&#x57FA;&#x662F;&#x5168;&#x7403; DNA &#x53BB;&#x7532;&#x57FA;&#x5728;&#x6700;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x5143;&#x7D20;&#x4E0E;&#x91CD;&#x5408;&#x3002;&#x5168;&#x7403;&#x53BB;&#x7532;&#x57FA;&#x662F;&#x8FDE;&#x7EED;&#x5728;&#x6574;&#x4E2A;&#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x5FEB;&#x901F; DNA &#x590D;&#x5236;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;DNA &#x53BB;&#x7532;&#x57FA;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5168;&#x7403;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x5176;&#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x63D0;&#x4F9B;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;

&#x5168;&#x7403; DNA &#x53BB;&#x7532;&#x57FA;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x6210;&#x3002;

In the mammalian genome, 5'-CpG-3' dinucleotides are frequently methylated, correlating with transcriptional silencing. Genome-wide demethylation is thought to occur only twice during development, in primordial germ cells and in the pre-implantation embryo. These demethylation events are followed by de novo methylation, setting up a pattern inherited throughout development and modified only at tissue-specific loci. We studied DNA methylation in differentiating mouse erythroblasts in vivo by using genomic-scale reduced representation bisulfite sequencing (RRBS). Demethylation at the erythroid-specific Î²-globin locus was coincident with global DNA demethylation at most genomic elements. Global demethylation was continuous throughout differentiation and required rapid DNA replication. Hence, DNA demethylation can occur globally during somatic cell differentiation, providing an experimental model for its study in development and disease.

Global DNA demethylation during mouse erythropoiesis in vivo.

Dans le g&#xE9;nome des mammif&#xE8;res, 5&#x26;#39;-CpG-3 &#x26;#39;dinucl&#xE9;otides sont tr&#xE8;s fr&#xE9;quemment m&#xE9;thyl&#xE9;s, en corr&#xE9;lation avec le silencing transcriptionnel. L&#x26;#39;&#xE9;chelle du g&#xE9;nome d&#xE9;m&#xE9;thylation est suppos&#xE9;e se produire deux fois seulement au cours du d&#xE9;veloppement, dans les cellules germinales primordiales et dans l&#x26;#39;embryon pr&#xE9;-implantatoire. Ces &#xE9;v&#xE9;nements de d&#xE9;m&#xE9;thylation sont suivis par la m&#xE9;thylation de novo, la cr&#xE9;ation d&#x26;#39;un mod&#xE8;le h&#xE9;rit&#xE9; au long du d&#xE9;veloppement et que des modifications au niveau du tissu-sp&#xE9;cifiques loci. Nous avons &#xE9;tudi&#xE9; m&#xE9;thylation de l&#x26;#39;ADN dans la diff&#xE9;renciation des &#xE9;rythroblastes de souris in vivo en utilisant g&#xE9;nomique &#xE9;chelle r&#xE9;duite s&#xE9;quen&#xE7;age du bisulfite de repr&#xE9;sentation (SLBRRE). D&#xE9;m&#xE9;thylation &#xE0; la &#xE9;rythro&#xEF;de sp&#xE9;cifique &#x3B2;-globine locus a co&#xEF;ncid&#xE9; avec d&#xE9;m&#xE9;thylation de l&#x26;#39;ADN mondiale dans la plupart des &#xE9;l&#xE9;ments g&#xE9;nomiques. D&#xE9;m&#xE9;thylation globale a &#xE9;t&#xE9; continue tout au long de diff&#xE9;renciation et de r&#xE9;plication de l&#x26;#39;ADN requis rapide. Par cons&#xE9;quent, d&#xE9;m&#xE9;thylation de l&#x26;#39;ADN peut se produire au niveau mondial lors de la diff&#xE9;renciation de cellules somatiques, en fournissant un mod&#xE8;le exp&#xE9;rimental pour l&#x26;#39;&#xE9;tude dans le d&#xE9;veloppement et la maladie.

Au cours de d&#xE9;m&#xE9;thylation de l&#x26;#39;ADN global &#xE9;rythropo&#xEF;&#xE8;se souris in vivo

Im S&auml;ugetier-Genom 5&#39;-CpG-3&#39; Dinucleotides sind h&auml;ufig methyliert, Korrelation mit transkriptionelle zum Schweigen. Genomweiten Demethylierung ist vermutlich nur zweimal w&auml;hrend der Entwicklung in primordialen Keimzellen und der Pr&auml;implantations Embryo auftreten. Diese Demethylierung Ereignisse folgen de Novo Methylierung, ein Muster in der gesamten Entwicklung geerbt und aktualisiert nur am Gewebe-spezifischen Loci einrichten. Wir studierten die DNA-Methylierung in Maus Erythroblasten in-vivo mithilfe von genomischen operierenden reduzierte Darstellung Bisulfit Sequenzierung (RRBS) zu unterscheiden. Demethylierung bei der Erythroid-spezifische &beta;-Globin Locus wurde mit globalen DNA-Demethylierung am meisten genomische Elemente zusammen. Globale Demethylierung wurde kontinuierlich im gesamten Differenzierung und erforderliche schnelle DNA-Replikation. Daher kann die DNA-Demethylierung Global w&auml;hrend somatische Differenzierung, die ein experimentelles Modell f&uuml;r seine Studie in Entwicklung und Krankheit auftreten.

Globale DNA-Demethylierung w&auml;hrend Maus Erythropoese in-vivo.

Nel genoma dei mammiferi, 5&#39;--CpG 3&#39; dinucleotidi sono frequentemente metilati, correlazione di silenziamento trascrizionale. Genome-wide demetilazione &egrave; pensato per accadere solo due volte durante lo sviluppo, nelle cellule germinali primordiali e nell&#39;embrione preimpianto. Questi eventi demetilazione sono seguiti da de novo metilazione, creazione di un modello ereditato per tutto lo sviluppo e modificati solo in tessuto-specifici loci. Abbiamo studiato la metilazione del DNA nel differenziare eritroblasti topo in vivo mediante sequenziamento del bisolfuro di rappresentazione ridotta su scala genomica (RRBS). Demetilazione presso il locus eritroide-specifico &beta;-globina era coincidente con global demetilazione del DNA genomic pi&ugrave; elementi. Demetilazione globale &egrave; stato continuo nel corso di differenziazione e richiesta rapida replicazione del DNA. Quindi, demetilazione del DNA pu&ograve; verificarsi a livello globale durante la differenziazione delle cellule somatiche, fornendo un modello sperimentale per il relativo studio nello sviluppo e malattia.

Global demetilazione del DNA durante l&#39;eritropoiesi topo in vivo.

&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x3067;&#x306F;&#x3001; &#x26;#39;&#x3001;5&#x26;#39;-CpG&#x306E;3&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x8EE2;&#x5199;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x3001;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x30EF;&#x30A4;&#x30C9;&#x306A;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x59CB;&#x539F;&#x751F;&#x6B96;&#x7D30;&#x80DE;&#x3084;&#x7740;&#x5E8A;&#x524D;&#x306E;&#x80DA;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x958B;&#x767A;&#x6642;&#x306B;&#x306E;&#x307F;&#x56DE;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x958B;&#x767A;&#x5168;&#x4F53;&#x306B;&#x7D99;&#x627F;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x7D44;&#x7E54;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x3067;&#x306E;&#x307F;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3092;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x3057;&#x3001;de novo&#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x304C;&#x7D9A;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x898F;&#x6A21;&#x306E;&#x7E2E;&#x5C0F;&#x8868;&#x73FE;&#x91CD;&#x4E9C;&#x786B;&#x9178;&#x5869;&#x30B7;&#x30FC;&#x30AF;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#xFF08;RRBS&#xFF09;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x8D64;&#x82BD;&#x7403;&#x3092;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;DNA&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x3B2;-&#x30B0;&#x30ED;&#x30D3;&#x30F3;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x8981;&#x7D20;&#x306E;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x306A;DNA&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x306A;&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x3057;&#x3001;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x8FC5;&#x901F;&#x306A;DNA&#x8907;&#x88FD;&#x306E;&#x5168;&#x4F53;&#x306E;&#x9023;&#x7D9A;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;DNA&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x958B;&#x767A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

in vivo&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x9020;&#x8840;&#x6642;&#x306B;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x306A;DNA&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;

&#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xAC8C;&#xB188;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; 5&#39;-&#xD3EC;&#xC7A5; &#xC18C;&#xBE44;&#xC7AC;-3&#39; &#xADF8;&#xB294; &#xC790;&#xC8FC; &#xAC20; transcriptional &#xC785;&#xC744;. &#xAC8C;&#xB188; &#xB113;&#xC740; demethylation pre-implantation &#xBC30;&#xC544;&#xC640; &#xC6D0;&#xC2DC; &#xC0DD;&#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xB450; &#xBC88;&#xB9CC; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xAC83; &#xC0DD;&#xAC01; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; demethylation &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8; &#xB4A4;&#xC5D0; &#xB4DC; &#xB178; &#xBCF4; &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654;, &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC0C1;&#xC18D; &#xBC0F; &#xC870;&#xC9C1; &#xAD00;&#xB828; loci&#xC5D0;&#xB9CC; &#xC218;&#xC815; &#xD328;&#xD134;&#xC744; &#xC124;&#xC815; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; DNA &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654;&#xB97C; &#xAC8C;&#xB188; &#xADDC;&#xBAA8; &#xAC10;&#xC18C; &#xD45C;&#xD604; &#xD669;&#xC0B0; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2F1; (RRBS)&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; erythroblasts vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;&#xC5D0; &#xACF5;&#xBD80; &#xD588;&#xB2E4;. Demethylation erythroid &#xD2B9;&#xC815; &beta; globin &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xAC8C;&#xB188; &#xC694;&#xC18C;&#xC5D0; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; DNA demethylation&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xD588;&#xB2E4;. &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; demethylation&#xB294; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xC2E0;&#xC18D; &#xD558; &#xAC8C; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; DNA &#xBCF5;&#xC81C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC5F0;&#xC18D;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, DNA demethylation &#xC138;&#xACC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xCCB4;&#xC138;&#xD3EC; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;, &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

In vivo &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC801;&#xD608;&#xAD6C; &#xC911; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; DNA demethylation&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

En el genoma de los mam&#xED;feros, 5&#x26;#39;-CpG-3 &#x26;#39;dinucle&#xF3;tidos son frecuentemente metilado, en correlaci&#xF3;n con el silenciamiento transcripcional. Genoma toda la desmetilaci&#xF3;n se cree que ocurre s&#xF3;lo dos veces durante el desarrollo, en las c&#xE9;lulas germinales primordiales y en el embri&#xF3;n antes de la implantaci&#xF3;n. Estos eventos son seguidos por desmetilaci&#xF3;n de la metilaci&#xF3;n de novo, la creaci&#xF3;n de un patr&#xF3;n heredado a trav&#xE9;s del desarrollo y modificada s&#xF3;lo en tejidos espec&#xED;ficos de los loci. Se estudi&#xF3; la metilaci&#xF3;n del ADN en la diferenciaci&#xF3;n de eritroblastos de rat&#xF3;n in vivo mediante el uso de la secuenciaci&#xF3;n gen&#xF3;mica a escala reducida de bisulfito de representaci&#xF3;n (RRB). Desmetilaci&#xF3;n en el eritroide-espec&#xED;fica &#x3B2;-globina locus fue coincidente con la desmetilaci&#xF3;n del ADN global en la mayor&#xED;a de los elementos gen&#xF3;micos. Desmetilaci&#xF3;n global fue continua a lo largo de diferenciaci&#xF3;n y replicaci&#xF3;n del ADN requerido r&#xE1;pida. Por lo tanto, desmetilaci&#xF3;n del ADN puede ocurrir a nivel mundial durante la diferenciaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas som&#xE1;ticas, proporcionando un modelo experimental para su estudio en el desarrollo y la enfermedad.

Ramona Pop

Department of Pediatrics and Department of Cancer Biology

University of Massachusetts Medical School

Identification and Analysis of Mouse Erythroid Progenitors using the CD71/TER119 Flow-cytometric Assay